2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
已閱讀1頁,還剩97頁未讀 繼續(xù)免費(fèi)閱讀

下載本文檔

版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請(qǐng)進(jìn)行舉報(bào)或認(rèn)領(lǐng)

文檔簡(jiǎn)介

1、作為目前臨床治療消化性潰瘍類疾病的一線用藥——質(zhì)子泵抑制劑(protonpump inhibitors,PPIs),可以通過高效抑制胃酸分泌和清除消化道內(nèi)的幽門螺旋桿菌(helicobacter pylori,Hp),達(dá)到快速治愈消化性潰瘍類疾病的作用。胃壁細(xì)胞中質(zhì)子泵所驅(qū)動(dòng)的H+與小管內(nèi)K+交換是胃酸分泌的最關(guān)鍵步驟,而多為苯并咪唑類衍生物的PPIs可作為H/K-ATP酶的抑制劑,阻斷這個(gè)關(guān)鍵步驟從而達(dá)到快速抑制胃酸分泌的作用。因PP

2、Is類藥物作用機(jī)理的特異性,故其在夜間抑制胃酸分泌、持續(xù)時(shí)間、療效、患者用藥方便程度等方面均優(yōu)于以往臨床治療中常用的抑制胃酸分泌類藥物-H2受體拮抗劑。
  泮托拉唑(pantoprazole)作為第三代PPIs由德國研制成功,并于上世紀(jì)90年代中期在南非成功上市,與上世紀(jì)80年代上市的第一代PPI奧美拉唑相比具有副反應(yīng)小、使用劑量小、療效好等特點(diǎn)。近年來,經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)泮托拉唑中起主要藥理學(xué)作用的為其S型異構(gòu)體——左旋泮托拉唑,故希

3、望能將其開發(fā)成具有良好市場(chǎng)前景的治療消化性潰瘍藥物。
  本課題旨在研究注射用左旋泮托拉唑鈉單次或重復(fù)靜脈注射給藥的毒性作用,并與其消旋體藥物注射用泮托拉唑鈉的毒性進(jìn)行比較,為其下一步臨床試驗(yàn)的開展和重點(diǎn)觀測(cè)指標(biāo)提供依據(jù)。
  1.注射用左旋泮托拉唑鈉單次給藥對(duì)小鼠的毒性研究
  采用Bliss法,觀察小鼠單次靜脈給予注射用左旋泮托拉唑鈉后,在14d內(nèi)出現(xiàn)的毒性反應(yīng),計(jì)算相應(yīng)LD50,并與市售的注射用泮托拉唑鈉比較毒性

4、大小。結(jié)果表明:小鼠靜脈給予單劑量注射用左旋泮托拉唑鈉后即刻出現(xiàn)跳躍、抽搐、呼吸急促、步態(tài)不穩(wěn)、排尿排便、翻正反應(yīng)消失、俯臥不動(dòng)等癥狀,給藥后約10-40s內(nèi)死亡。隨著劑量的遞減癥狀逐漸減輕,死亡率降低,各劑量組存活動(dòng)物藥后24h恢復(fù)正常,存活動(dòng)物連續(xù)觀察至藥后14d,動(dòng)物一般狀況較好,無明顯異常,體重增長(zhǎng)正常。小鼠靜脈給予單劑量注射用泮托拉唑鈉后與注射用左旋泮托拉唑鈉癥狀基本相同。剖檢試驗(yàn)期間死亡小鼠以及觀察期結(jié)束后存活小鼠,各主要臟

5、器均未發(fā)現(xiàn)肉眼可見的形態(tài)學(xué)改變。小鼠單次靜脈給予注射用左旋泮托拉唑鈉的LD50值為298.376mg/kg,95%可信限為272.172~327.103mg/kg;小鼠單次靜脈給予注射用泮托拉唑鈉的LD50值為223.970mg/kg,95%可信限為208.893~240.136mg/kg。LD50、LD95兩兩對(duì)比結(jié)果顯示,注射用左旋泮托拉唑鈉急性毒性反應(yīng)明顯低于市售的注射用泮托拉唑鈉。
  2.注射用左旋泮托拉唑鈉重復(fù)給藥對(duì)大

6、鼠的毒性研究
  觀察SD大鼠連續(xù)5wk重復(fù)靜脈給予注射用左旋泮托拉唑鈉(20、40、80mg/kg/d,每天1次)的毒性反應(yīng),預(yù)測(cè)供試品可能引起的不良反應(yīng),包括不良反應(yīng)的性質(zhì)、程度、劑量-反應(yīng)和時(shí)間-反應(yīng)關(guān)系、可逆性等;推測(cè)供試品重復(fù)給藥的臨床毒性靶器官或靶組織;預(yù)測(cè)臨床試驗(yàn)的起始劑量和重復(fù)用藥的安全劑量范圍;提示臨床試驗(yàn)中需重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的指標(biāo);比較注射用左旋泮托拉唑鈉與市售的注射用泮托拉唑鈉毒性大小。結(jié)果表明:SD大鼠靜脈給予注射

7、用左旋泮托拉唑鈉,每天一次,連續(xù)給藥5wk,在≥40mg/kg/d劑量下,可延緩大鼠體重的增長(zhǎng)、減少雄性大鼠食量的攝入,并可對(duì)動(dòng)物的一般癥狀產(chǎn)生一過性影響,表現(xiàn)為動(dòng)物藥后即刻出現(xiàn)呼吸急促、運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)、四肢無力、俯臥不動(dòng)等癥狀,藥后約6min恢復(fù)正常,隨給藥周期的延長(zhǎng),所出現(xiàn)癥狀的程度逐漸減輕,出現(xiàn)上述癥狀后恢復(fù)正常的時(shí)間逐漸縮短?;謴?fù)期間各劑量組存活動(dòng)物一般狀況良好,無明顯異常,體重增長(zhǎng)正常。主要的中毒靶器官為肝臟、腎臟,表現(xiàn)為動(dòng)物體內(nèi)

8、蛋白和脂類代謝異常;BUN含量降低;肝臟、腎臟相對(duì)重量增大。以上毒性反應(yīng)停藥后皆可恢復(fù)。綜合分析確定,注射用左旋泮托拉唑鈉大鼠重復(fù)給藥無毒反應(yīng)劑量為20mg/kg/d,約為人擬用臨床日最大劑量的17.5倍。相同劑量下注射用左旋泮托拉唑鈉與市售的注射用泮托拉唑鈉毒性基本一致。
  3.注射用左旋泮托拉唑鈉單次給藥對(duì)犬的急性毒性研究
  采用近似致死劑量法,觀察Beagle犬單劑量靜脈給予注射用左旋泮托拉唑鈉后在短期內(nèi)出現(xiàn)的毒性

9、反應(yīng),找出近似致死量或最大耐受量,為臨床研究的劑量設(shè)置提供參考資料,并提供可能進(jìn)一步深入觀察的靶器官,并與市售的注射用泮托拉唑鈉進(jìn)行比較。結(jié)果表明:Beagle犬在給藥過程中出現(xiàn)流涎,四肢劇烈震顫,給藥后出現(xiàn)掙扎,強(qiáng)直,舌頭伸出口外,繼而昏迷,小便失禁,藥后即刻至36h內(nèi)出現(xiàn)死亡,隨著劑量的遞減癥狀逐漸減輕,死亡率降低,各劑量組存活動(dòng)物藥后5min~24h恢復(fù)正常,存活動(dòng)物連續(xù)觀察至藥后14d,動(dòng)物一般狀況較好,無明顯異常。剖檢試驗(yàn)期間

10、死亡動(dòng)物以及觀察期結(jié)束后存活動(dòng)物,各主要臟器均未發(fā)現(xiàn)肉眼可見的形態(tài)學(xué)改變。注射用左旋泮托拉唑鈉Beagle犬近似致死量范圍為100~150mg/kg,無毒反應(yīng)劑量為20mg/kg。注射用泮托拉唑鈉Beagle犬近似致死量范圍為150~225mg/kg,無毒反應(yīng)劑量為30mg/kg。注射用左旋泮托拉唑鈉對(duì)Beagle犬的急性毒性反應(yīng)與市售的注射用泮托拉唑鈉基本一致。
  4.注射用左旋泮托拉唑鈉重復(fù)給藥對(duì)犬的毒性研究
  觀察

11、Beagle犬連續(xù)5wk重復(fù)靜脈給予注射用左旋泮托拉唑鈉(20、40、80mg/kg/d,每天1次)的毒性反應(yīng),預(yù)測(cè)供試品可能引起的不良反應(yīng),包括不良反應(yīng)的性質(zhì)、程度、劑量-反應(yīng)和時(shí)間-反應(yīng)關(guān)系、可逆性等;推測(cè)供試品重復(fù)給藥的臨床毒性靶器官或靶組織;預(yù)測(cè)臨床試驗(yàn)的起始劑量和重復(fù)用藥的安全劑量范圍;提示臨床試驗(yàn)中需重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的指標(biāo);比較注射用左旋泮托拉唑鈉與市售的注射用泮托拉唑鈉毒性大小,研究提取有效成分后毒性是否增強(qiáng)或降低。結(jié)果表明:Be

12、agle犬靜脈給予注射用左旋泮托拉唑鈉,每天一次,連續(xù)給藥5wk,在≥20mg/kg/d劑量下,可導(dǎo)致Beagle犬在給藥中出現(xiàn)流涎、給藥中或給藥后出現(xiàn)震顫、四肢無力、站立不穩(wěn)、食量減少等毒性反應(yīng),血清TC、TG升高,脂類代謝紊亂;在≥40mg/kg/d劑量下可導(dǎo)致犬出現(xiàn)俯臥不動(dòng)、目光呆滯、水樣便等毒性反應(yīng)?;謴?fù)期間各劑量組存活動(dòng)物一般狀況良好,無明顯異常,體重增長(zhǎng)正常。主要的中毒靶器官為胃腸系統(tǒng)、肝臟。綜合分析確定,注射用左旋泮托拉唑

溫馨提示

  • 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請(qǐng)下載最新的WinRAR軟件解壓。
  • 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請(qǐng)聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
  • 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會(huì)有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
  • 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
  • 5. 眾賞文庫僅提供信息存儲(chǔ)空間,僅對(duì)用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對(duì)用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對(duì)任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
  • 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請(qǐng)與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
  • 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時(shí)也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對(duì)自己和他人造成任何形式的傷害或損失。

評(píng)論

0/150

提交評(píng)論