魔芋葡甘聚糖與抗腫瘤藥物分子相互作用的分子動力學(xué)模擬.pdf

1、魔芋葡甘露聚糖(KGM)作為來源豐富和可再生天然多聚糖高分子，具有許多獨特的物理化學(xué)性質(zhì)和藥理性質(zhì)。其無毒、生物相容性和減肥降脂的功能，引起各國學(xué)者強烈的研究興趣，尤其在醫(yī)學(xué)和材料科學(xué)領(lǐng)域的研究比較活躍。鑒于魔芋葡甘聚糖的這些特殊性質(zhì)，本文選取魔芋葡甘聚糖作為藥物載體，通過計算模擬(分子動力學(xué)-MD、耗散粒子動力學(xué)-DPD)結(jié)合掃描電子顯微鏡(SEM)、X射線衍射(XRD)以及體外釋放實驗研究它與兩種抗腫瘤藥物卡莫司汀(BCNU)和紫杉

2、醇(PTX)之間的相互作用可以得出如下結(jié)論：
　　 1.在BCNU-KGM(卡莫司汀-魔芋葡甘聚糖)系統(tǒng)中我們可以從計算中得出以下結(jié)論：由于天然KGM分子上的糖基上有大量的親水的羥基，所以在水相體系中，葡萄糖單元(G)和甘露糖單元(M)部分將會分布在離水較近的外部，而乙酰基由于是憎水基，所以必然會分布在離水較遠(yuǎn)的內(nèi)部，而BCNU上的氯乙基和中間的1-亞硝基脲基團(tuán)也同樣是憎水基固然可以包覆在中央，所以從理論上來說，天然的KGM可以

3、作為此類藥物的良載體，而計算的結(jié)果也與理論分析基本相符，從開始的初始狀態(tài)慢慢趨于熱平衡狀態(tài)，60，000步已經(jīng)基本達(dá)到平衡狀態(tài)。而隨著藥物摩爾百分比的增加(1％-5％)，我們也可以看出當(dāng)藥物量達(dá)到5％時，觀察到的BCNU-KGM自組裝的結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，內(nèi)部的藥物已經(jīng)有部分裸露在KGM外部這樣就會導(dǎo)致部分藥物的損耗。通過計算我們推薦BCNU-KGM原藥的載藥量小于5％。很顯然計算模擬方便了我們的藥物篩選以及載藥量的控制，很好的節(jié)約了時間，

4、提高了經(jīng)濟(jì)效益。
　　 2.對于PTX-KGM(紫杉醇-魔芋葡甘聚糖)系統(tǒng)，通過DPD計算模擬，我們也可以得出以下結(jié)論：不同分子量的KGM都可以很好的包覆在藥物紫杉醇的外部形成核殼結(jié)構(gòu)，而不同分子量的KGM與紫杉醇分子作用自組裝形成的結(jié)構(gòu)也是不同的。數(shù)均分子量8000的KGM與PTX結(jié)合呈片層結(jié)構(gòu)，數(shù)均分子量為24000的KGM與PTX呈柱狀結(jié)構(gòu)，數(shù)均分子量為130000的KGM與PTX呈微球結(jié)構(gòu)，而這種結(jié)構(gòu)的變化主要是通過氫鍵

5、和空間位阻的不同作用而產(chǎn)生的。
　　 3.通過掃描電子顯微鏡的圖像得出以下結(jié)論：紫杉醇與數(shù)均分子量為8000的魔芋葡甘聚糖結(jié)合呈現(xiàn)片層結(jié)構(gòu)，與數(shù)均分子量為24000的魔芋葡甘聚糖結(jié)合呈現(xiàn)出纖維狀結(jié)構(gòu)，與數(shù)均分子量130000的魔芋葡甘聚糖結(jié)合呈現(xiàn)出微球結(jié)構(gòu)。這與第三章的計算結(jié)構(gòu)完全吻合。通過X射線衍射圖譜，可以觀察到隨著KGM分子量的增大，紫杉醇的衍射峰逐漸減弱，預(yù)示著魔芋葡甘聚糖分子量越大對藥物的包覆效果越好。通過體外釋放試驗

6、可得到如下結(jié)論：隨著魔芋葡甘聚糖分子量的增大藥物的釋放時間延長，可以更好進(jìn)行緩慢釋放，能減少突釋的程度。
　　 本人在研究生后期在前人研究的基礎(chǔ)上用分子動力學(xué)方法研究魔芋葡甘聚糖(KGM)單元的電子結(jié)構(gòu)性質(zhì)得出結(jié)論如下：
　　 1.14_β脫水葡萄糖中C2，C6，C3位的羥基及糖環(huán)上的O原子比C4上的羥基。原子更易受親電試劑的攻擊，而C3上的羥基H原子最易受到親核試劑的攻擊。
　　 2.14_βd脫水葡萄糖單元原

7、子易受親電試劑的攻擊的順序為，O1>O2>O6>O3>O4，而易受親核試劑攻擊的順序為H3>H4>O3>O4>H2，易受自由基攻擊的順序為H3>O2>H4>O1>O4
　　 3.14_βd甘露糖單元C6，C3，C2位的羥基及糖環(huán)上的O原子的羥基O原子更易受親電試劑的攻擊，而C3上的羥基H原子最易受到親核試劑的攻擊。
　　 4.14_βd脫水甘露糖單元原子易受親電試劑的攻擊的順序為，O1>O6>O4>O3>O2，而易受親核