抗腫瘤藥物與生物大分子及其相關(guān)介質(zhì)相互作用的熱力學(xué)研究.pdf

1、抗腫瘤藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究是生命科學(xué)研究的重大綜合課題。探討抗腫瘤藥物(分子)與細(xì)胞重要化學(xué)組成DNA和蛋白質(zhì)及其相關(guān)介質(zhì)相互作用的宏觀性質(zhì)的改變、對(duì)應(yīng)微觀作用基礎(chǔ)及其可能的作用模式是揭示抗腫瘤藥物(分子)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用機(jī)制的重要途徑。
　　本論文作為國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.20773059)的部分工作。主要運(yùn)用微量熱方法測(cè)定了抗腫瘤藥物與生物大分子(DNA和蛋白質(zhì))及其相關(guān)介質(zhì)相互作用的熱力學(xué)性質(zhì)的改變,

2、根據(jù)化學(xué)熱力學(xué)理論并結(jié)合圓二色、紫外-可見(jiàn)、熒光等光譜理論和方法對(duì)其宏觀熱力學(xué)性質(zhì)的變化特征、微觀作用基礎(chǔ)及其可能的作用模式進(jìn)行初步的探討。
　　具體研究工作結(jié)果概述如下:
　　1.抗腫瘤藥物苦參堿與牛血清白蛋白相互作用的研究
　　在298.15 K下,應(yīng)用等溫滴定微量熱結(jié)合熒光和圓二色光譜研究了抗腫瘤藥物苦參堿(MAT)與牛血清白蛋白(BSA)的相互作用,基于生物大分子位點(diǎn)理論和藥物與蛋白作用符合朗格謬爾吸附模型的假

3、設(shè)得到了重要的熱力學(xué)參數(shù),研究結(jié)果表明,BSA大分子上存在可結(jié)合MAT分子的兩類位點(diǎn).由熱力學(xué)數(shù)據(jù)做出的判斷得到了光譜信息的驗(yàn)證,熒光譜學(xué)數(shù)據(jù)驗(yàn)證了藥物與蛋白分子超分子復(fù)合物的形成,圓二色譜信息表明藥物MAT誘導(dǎo)蛋白質(zhì)(BSA)分子構(gòu)象發(fā)生了一定程度的變化。
　　2.抗腫瘤藥物苦參堿與人血清白蛋白相互作用的研究
　　在298.15 K下,應(yīng)用等溫滴定微量熱結(jié)合熒光光譜研究了抗腫瘤藥物苦參堿(MAT)與人血清白蛋白(HSA)的

4、相互作用,熱力學(xué)研究結(jié)果表明,HSA大分子上存在可結(jié)合MAT分子的兩類位點(diǎn)。第一類結(jié)合的標(biāo)準(zhǔn)焓變和標(biāo)準(zhǔn)熵變分別是4.46 kJ×mol-1和89.99 J×K-1×mol-1,可能的結(jié)合位點(diǎn)數(shù)為138.0,此類結(jié)合是熵驅(qū)動(dòng)的.第二類結(jié)合的焓變和熵變分別是-1.56 kJ×mol-1和77.45 J×K-1×mol-1,可能的最大結(jié)合位點(diǎn)數(shù)是86.0,此類結(jié)合是焓熵協(xié)同驅(qū)動(dòng)的過(guò)程,兩類結(jié)合位點(diǎn)通常并不全被占據(jù)或進(jìn)攻。HSA的內(nèi)源熒光由于H

5、SA-MAT復(fù)合物的形成被部分地猝滅。
　　3.抗腫瘤藥物苦參堿與ctDNA相互作用的研究
　　應(yīng)用等溫微量熱(ITC)方法,結(jié)合紫外(UV)、圓二色譜(CD)的方法研究了指定溶液介質(zhì)中抗腫瘤藥物苦參堿(MAT)與小牛胸腺 DNA(ctDNA)相互作用的熱力學(xué)行為及其可能的結(jié)合模式.量熱研究結(jié)果表明,抗腫瘤藥物苦參堿(MAT)與DNA結(jié)合體系存在兩類結(jié)合位點(diǎn),第一類結(jié)合是熵驅(qū)動(dòng)而第二類結(jié)合屬焓熵協(xié)同驅(qū)動(dòng)。根據(jù)光譜實(shí)驗(yàn)分析結(jié)果

6、,苦參堿與小牛胸腺DNA相互作用存在兩種可能的結(jié)合模式,即低藥物濃度下的靜電吸附和高藥物濃度下的嵌插結(jié)合。
　　4.抗腫瘤藥物苦參堿在氯化鈉水溶液中的焓相互作用
　　應(yīng)用等溫滴定微量熱法,通過(guò)測(cè)定了298.15 K時(shí)苦參堿在不同濃度氯化鈉水溶液中的稀釋焓,根據(jù)McMillan-Mayer近似模型,得到了苦參堿在氯化鈉水溶液中的焓相互作用系數(shù)。結(jié)果表明,苦參堿在氯化鈉溶液中的焓對(duì)相互作用系數(shù) h2均為正值,并隨氯化鈉濃度的增大