他克莫司傳遞體經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究及初步藥效學(xué)評(píng)價(jià).pdf

1、他克莫司是一種難溶性大分子藥物,較難穿過皮膚屏障進(jìn)入深層皮膚發(fā)揮治療作用。傳遞體是類脂質(zhì)體的一種,其脂質(zhì)膜具有高度的變形能力,能發(fā)生自身形變通過孔徑為其自身粒徑1/10~1/5的小孔,且載體結(jié)構(gòu)不破裂。本論文旨在利用傳遞體為藥物載體,攜帶他克莫司通過皮膚孔道,增加藥物在表皮層和真皮層的滯留量。具體研究?jī)?nèi)容如下:
　　在處方前研究中,建立了以乙腈:水(60:40,v/v)為流動(dòng)相、柱溫為60℃、檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm的高效液相色譜法測(cè)

2、定藥物的含量,方法準(zhǔn)確、可靠。測(cè)定了他克莫司在不同介質(zhì)中的溶解度和油水分配系數(shù),結(jié)果表明藥物親脂性強(qiáng),表皮層和真皮層的擴(kuò)散是它經(jīng)皮吸收的主要限制步驟。
　　本文選用薄膜分散法制備了他克莫司傳遞體混懸液。以包封率和粒徑為指標(biāo),通過單因素實(shí)驗(yàn)考察了表面活性劑種類、藥脂比、Tween-80與磷脂比例、超聲功率及時(shí)間和水相pH值等因素對(duì)傳遞體質(zhì)量的影響。在此基礎(chǔ)上,以藥脂比、Tween-80與磷脂比例和超聲時(shí)間為考察因素,采用Box-Be

3、hnken響應(yīng)面法進(jìn)行處方工藝優(yōu)化,優(yōu)化得到的傳遞體的平均包封率為85.9％,平均粒徑為101.8nm。
　　為了全面地評(píng)價(jià)他克莫司傳遞體的質(zhì)量,本文采用透析法測(cè)定傳遞體的包封率,使用Delsa Nano C粒徑儀測(cè)定傳遞體的粒徑及zeta電位。透射電鏡觀察傳遞體呈類圓形,變形性實(shí)驗(yàn)表明傳遞體的體外形變能力較脂質(zhì)體強(qiáng),離心加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明傳遞體混懸液具有一定的穩(wěn)定性。由體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知,傳遞體混懸液在表皮層和真皮層的藥物滯

4、留量高,分別為(2.30±0.32)μg·cm-2和(1.75±0.21)μg·cm-2,是軟膏的3.8倍和5.8倍,是脂質(zhì)體混懸液的2.2倍和2.7倍。
　　以卡波姆940為基質(zhì),制備的他克莫司傳遞體凝膠為乳白色、均勻的半固體凝膠,平均含藥量為0.982mg·g-1,12h體外藥物累積釋放率為37.6%。在體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)中,傳遞體凝膠在表皮層和真皮層的藥物滯留量比混懸液略低,但仍是軟膏的3.2倍和4.5倍,是脂質(zhì)體凝膠的2.3

5、倍和2.9倍。初步穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,高溫會(huì)對(duì)傳遞體凝膠產(chǎn)生影響,應(yīng)盡量在低溫環(huán)境下保存他克莫司傳遞體凝膠。
　　采用2,4-二硝基氟苯建立小鼠濕疹模型,給藥治療7天。結(jié)果表明,相比于軟膏和脂質(zhì)體凝膠,他克莫司傳遞體凝膠效果最好,右耳腫脹明顯好轉(zhuǎn),大部分背部受損皮膚處已長(zhǎng)出新的毛發(fā),皮膚病理切片顯示皮層變薄,炎癥細(xì)胞核數(shù)量明顯減少。
　　皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)表明他克莫司傳遞體凝膠經(jīng)單次或多次給藥后對(duì)皮膚無明顯刺激性。
　　綜