撲熱息痛與布洛芬孿藥的合成、表征及初步藥效學(xué)研究.pdf

1、布洛芬(Ibuprofen，IPF)化學(xué)名為2-(4-異丁基苯基)丙酸，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用，適用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎和神經(jīng)炎等。撲熱息痛(Paracetamol，PCM)也稱之為撲熱息痛，是目前臨床常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，因其能夠有效緩解疼痛和退熱，而被廣泛應(yīng)用于感冒的輔助治療，是治療感冒及鎮(zhèn)痛類藥物中最常用的成分。
　　本文以減小非甾體抗炎藥布洛芬和撲熱息痛對胃腸道刺激為設(shè)計思路，將撲熱息痛

2、和布洛芬通過酯化反應(yīng)合成了前體藥物撲熱息痛-布洛芬孿藥（4-（乙酰基氨基）酚性羥基-異丁苯丙酸，PHI），并對其結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、體外穩(wěn)定性、藥效學(xué)和毒理學(xué)進行了初步研究。
　　本研究以DCC/DMAP為催化劑合成撲熱息痛-布洛芬孿藥，并通過重結(jié)晶的方法進行純化，通過UV、HPLC、IR、HNMR對其結(jié)構(gòu)進行鑒定。通過正交試驗對其合成工藝和結(jié)晶條件進行優(yōu)化，最終合成條件為:撲熱息痛/布洛芬配比為1∶1.5，反應(yīng)時間為8h，溶媒體積為

3、70ml，平均收率達66.53％。
　　體外穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明:PHI在37℃和60℃條件下，在不同pH值緩沖溶液中的降解動力學(xué)過程符合一級動力學(xué)特征，其降解速率與溫度正相關(guān)，溫度越高，降解越快;PHI在pH值為4.0～6.0之間最穩(wěn)定。
　　通過小鼠熱板試驗和耳郭腫脹試驗考察孿藥的鎮(zhèn)痛和抗炎效果，并通過SPSS19.0分析其差異，結(jié)果顯示:低復(fù)方組的鎮(zhèn)痛和抗炎效果明顯低于其他組，說明低復(fù)方的藥物劑量還沒有達到治療所需的劑量

4、;PHI的鎮(zhèn)痛和抗炎效果與PCM、IPF、中復(fù)方組和高復(fù)方組沒有明顯差異(P＞0.05)，可以說明PHI的藥效與原藥和當(dāng)量的物理混合藥物相當(dāng);中復(fù)方組和高復(fù)方組的鎮(zhèn)痛和抗炎效果也沒有明顯差異，所以為了節(jié)約成本，減少藥物使用劑量，以中復(fù)方當(dāng)量的劑量為孿藥的使用劑量。初步藥效學(xué)試驗結(jié)果表明合成的PHI有明顯的鎮(zhèn)痛和抗炎效果，并且與原藥和當(dāng)量的（中劑量）物理混合物沒有差異。
　　初步毒理學(xué)試驗結(jié)果表明:PHI對胃部的刺激明顯低于當(dāng)量的P

5、CM、IPF和物理混合物，證明了將PCM和IPF合成為孿藥能夠屏蔽他們的酸性集團，減小對胃部的刺激,從而降低藥物的毒副作用，增加藥物的應(yīng)用范圍。
　　本研究根據(jù)前體藥物設(shè)計原理，成功合成了撲熱息痛-布洛芬孿藥，其合成方法操作簡單，產(chǎn)物收率和純度較高，反應(yīng)要求較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。與撲熱息痛和布洛芬相比，撲熱息痛-布洛芬孿藥藥效沒有明顯變化，并且明顯降低了對胃部的刺激。本實驗研究結(jié)果為撲熱息痛-布洛芬孿藥的臨床應(yīng)用奠定了堅實的基礎(chǔ)，