刺槐素靶向RARγ-PI3K-AKT信號通路的抗癌機制.pdf

1、視黃酸受體(RAR)是核受體家族中的重要一員,其在細胞生長、增殖、分化、免疫、代謝、凋亡及自噬等過程中發(fā)揮著重要作用。經(jīng)典理論認為,視黃酸受體發(fā)揮其多效性生物學功能的機制是通過調(diào)控相關基因的表達,但隨著研究的深入,其非基因型功能逐漸受到人們的重視。發(fā)現(xiàn)視黃酸受體亞型之一RARγ具有獨特的胞質(zhì)定位。在高密度培養(yǎng)、生長因子刺激等情況下,RARγ可由細胞核定位到細胞質(zhì)中,并與細胞質(zhì)中的PI3K調(diào)節(jié)亞基p85α相互作用,激活下游激酶AKT,進而

2、活化NF-κB通路,促進腫瘤細胞增殖。
　　 刺槐素是一種黃酮類物質(zhì),其主要來源于唇形科植物藿香Agastacherugosus(Fisch.Et Mey.)O.ktze.的地上部分,馬錢科植物密蒙花Buddleia officinalisMaxim.的花,玄參科剪秋羅毛蕊花.Verbascum lychnitis L.的葉和花,豆科刺槐Robinia pseudoacacia L.的花以及樺木科植物的葉芽抽提物等。作為傳統(tǒng)中藥

3、中的重要成分,刺槐素具有抗炎、抗氧化、抗瘧及解痙等功效?，F(xiàn)在研究數(shù)據(jù)表明其亦有抗腫瘤活性。但其抗癌機制是否與核受體有關尚無報道。
　　 本研究發(fā)現(xiàn),刺槐素可特異性與RARγ結合,而不與RXRα結合,配體競爭性實驗測定其IC50為12.8μM。刺槐素與RARγ結合后可抑制后者表達并導致癌細胞凋亡,且呈時間及濃度依賴性。刺槐素所誘導的RARγ的降解可被蛋白酶體抑制劑MG132所抑制。經(jīng)過進一步探索發(fā)現(xiàn),刺槐素可以靶向并負性調(diào)控RAR