抗糖尿病新藥沙克列汀中間體的合成研究.pdf

1、沙克列汀是由百時美施貴寶公司與阿斯利康公司聯(lián)合開發(fā)的一種高選擇性、可逆的競爭性二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑，臨床用于治療2型糖尿病。但其合成步驟繁瑣，生產(chǎn)成本較高，不利于糖尿病患者的長期大量用藥。因此，對沙克列汀的合成工藝進行研究有重要的實際意義。
　　 (S)-3-羥基金剛烷甘氨酸是合成沙克列汀的重要中間體，目前文獻報道的制備(S)-3-羥基金剛烷甘氨酸的方法主要是以2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-乙醛酸為原料經(jīng)生物酶催化還原氨化得

2、到。本文在參考大量文獻的基礎(chǔ)上，重點研究了2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-乙醛酸的合成工藝。其次，探索了(S)-3-羥基金剛烷甘氨酸的化學(xué)合成方法，并合成了一個新化合物2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-乙醛酸肟。
　　 本文對化合物2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-乙醛酸的合成路線做了大量研究，對每一步合成工藝進行了優(yōu)化，探索出了一條新的合成路徑。實驗中選用了廉價的金剛烷為原料，經(jīng)甲酸化、酰氯化后與丙二酸二乙酯鈉反應(yīng)，得到1-

3、金剛烷甲酰丙二酸二乙酯，再經(jīng)水解脫羧、高錳酸鉀氧化，得到化合物2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-乙醛酸，總收率約30％。改進后的工藝反應(yīng)條件溫和，操作簡單，生產(chǎn)成本低，適用于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
　　 本文還對2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-乙醛酸肟的合成工藝進行了優(yōu)化，實驗中選用2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-乙醛酸鉀與鹽酸羥胺反應(yīng)得到一個新化合物2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-乙醛酸肟，收率達84％。2-(3-羥基-1-金