菲類生物堿的化學(xué)合成及八角中莽草酸的提取工藝研究.pdf

1、本文就以下幾部分展開論述： 第一部分： 菲類生物堿是從羅蘼科娃兒藤屬植物分離得到的有多種活性的生物堿。植物所產(chǎn)生的生物堿多是為了抵御食草動(dòng)物，微生物和競(jìng)爭(zhēng)性植物的侵襲，這些生物堿的生物作用主要包括細(xì)胞毒性、誘變性以及對(duì)動(dòng)植物細(xì)胞生化過程的影響。菲駢吲哚里希丁類生物堿，經(jīng)體內(nèi)體外活性研究表明有明顯的抗腫瘤，抗白細(xì)胞增多癥，抗炎，抗過敏的活性。其作用機(jī)制目前也在深入的研究之中，包括通過抑制胸苷酸合成酶和二氫葉酸還原酶的活性，

2、干擾DNA的合成，及通過影響易位及鏈延長(zhǎng)影響RNA的轉(zhuǎn)錄抑制蛋白質(zhì)的合成，還可能通過影響NF-kB信號(hào)傳導(dǎo)途徑，而產(chǎn)生抗腫瘤活性。構(gòu)效關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)該類生物堿的一系列化合物雖然在結(jié)構(gòu)上相似，但其作用機(jī)制及效應(yīng)大小卻不盡相同，結(jié)構(gòu)微小的變化就可導(dǎo)致效應(yīng)大小和作用機(jī)制的多變性。由于其在植物中含量較低，分離提取困難，另一方面，該類化合物的生物利用度及毒副作用也是一大問題，如嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，限制了進(jìn)一步的應(yīng)用。因此通過深入的構(gòu)效關(guān)系研究

3、有望開發(fā)出高效、低毒具有新的藥理作用機(jī)制的新型抗腫瘤藥物。 初步的構(gòu)效關(guān)系分析表明，共平面的芳香體系骨架是維持其活性所必須的骨架。其次，菲環(huán)上要有給電性基團(tuán)，如甲氧基等。若沒有，活性下降明顯。而且取代的位置也對(duì)活性有較大影響。再次，N上要有自由的孤對(duì)電子存在，即要有一個(gè)游離的N原子?；谝陨衔覀償M設(shè)計(jì)合成母核上不同取代基及各環(huán)打開的菲類生物堿類似物，以尋找高效低毒的新型該類化合物并研究在菲駢吲哚罩西丁類生物堿中母核取代基的變化和

4、各環(huán)開合與該類生物堿活性的相互作用關(guān)系。 方法： 首先我們保留菲環(huán)不變，并保持菲環(huán)有甲氧基取代?？紤]到其嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，擬在菲環(huán)保留羥基取代，以增加其極性，降低其透過血腦屏障的程度。另外不關(guān)閉吲哚環(huán)，以增加其結(jié)構(gòu)多樣性，探索新的作用機(jī)制。 以香草醛、3,4-二甲氧基苯乙酸等為起始原料，經(jīng)過Perkin縮合，形成了a-苯基取代的肉桂酸化合物：肉桂酸與胺基酸甲酯反應(yīng)生成酰胺，再通過重金屬鉈鹽催化的氧化耦合反

5、應(yīng)，形成菲環(huán)；最后經(jīng)過酰胺還原的反應(yīng)，得到目標(biāo)菲類生物堿類似物。在酰胺的合成過程中，由于中間體酰氯極易水解，須嚴(yán)格的無水操作。芳香酰胺的還原過程是本實(shí)驗(yàn)的難點(diǎn)，先后經(jīng)過LiA1H4/THF、NaBH4-MeSO3H/DMSO、NaBH4-I2/THF的系統(tǒng)進(jìn)行還原，最終由NaBH4-I2/THF還原成功。論文中對(duì)此進(jìn)行了深入的探討。 結(jié)果： 本實(shí)驗(yàn)在文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法的基礎(chǔ)上，對(duì)該類生物堿的合成工藝進(jìn)行深入的探索，并根據(jù)

6、構(gòu)效關(guān)系分析，設(shè)計(jì)并完成了合成路線，合成出了潛在抗腫瘤活性的吲哚環(huán)開環(huán)的菲類生物堿類似物。 結(jié)論： 本實(shí)驗(yàn)所采用合成方法簡(jiǎn)便、可行，合成出系列的吲哚環(huán)開環(huán)的菲類生物堿化合物。論文中通過金屬氫化物對(duì)菲酸衍生物和仲胺和叔胺形成的酰胺的還原方法進(jìn)行探討。 第二部分： 莽草酸為制藥工業(yè)上常用的合成原料，如抗禽流感藥物“達(dá)菲”就是以其為原料合成的。莽草酸廣泛存在于木蘭科常綠灌木莽草干燥果實(shí)八角中。雖然目前國(guó)內(nèi)外都在

7、開發(fā)制備莽草酸的新技術(shù)，但從八角中提取該成分仍是生產(chǎn)莽草酸的主要途徑。莽草酸的提取工藝文獻(xiàn)和專利報(bào)道較少。因此本次實(shí)驗(yàn)就是以八角茴香為原料來研究莽草酸的提取工藝，旨在提高產(chǎn)率，同時(shí)降低成本。 方法： 首先用95％乙醇溶液浸取，得到浸膏，溶于少量80度熱水中，剔除浮于表面的墨綠色油狀物，滴入甲醛溶液，形成沉淀，用硅藻土過濾，得到澄清橙色溶液，然后通過醋酸鹽型陰離子交換樹脂，先后用水、乙酸溶液沖洗，分別沖洗至a-萘酚與溴酚藍(lán)

8、不顯色。合并收集的橙色洗脫液，蒸干，再溶于甲醇中，與活性炭共熱，進(jìn)行脫色，濾掉活性炭，得到澄清溶液，蒸干得到白色莽草酸粗品，最后用甲醇與甲苯重結(jié)晶，得到純品。 結(jié)果： 經(jīng)簡(jiǎn)便、易行的提取工藝，從25g八角茴香中提取出莽草酸1.05g，提取率達(dá)到了4.2％。 結(jié)論： 本實(shí)驗(yàn)對(duì)八角茴香中莽草酸的提取工藝進(jìn)行了深入探索，此提取工藝方法簡(jiǎn)單，成本低，產(chǎn)率高，并且得到的產(chǎn)品純度好，提取率達(dá)到了4.2％，具有潛在的實(shí)