注射用尼非卡蘭健康人體藥動學研究.pdf

1、目的：建立準確、靈敏的人血清和尿液尼非卡蘭濃度HPLC-紫外測定方法；進行注射用鹽酸尼非卡蘭不同劑量(0.3mg·kg-1和0.4mg·kg-1)靜脈推注和單劑量靜脈注射后連續(xù)靜脈給藥的健康志愿者人體藥動學試驗，測定注射用鹽酸尼非卡蘭主要成分尼非卡蘭經(jīng)時血濃度和尿液濃度，計算尼非卡蘭主要藥動學參數(shù)及尿液排泄率，了解鹽酸尼非卡蘭靜脈推注(0.3mg·kg-1和0.4mg·kg-1)和5分鐘0.4mg·kg-1靜脈推注后6小時連續(xù)靜脈滴注(

2、0.4mg·kg-1·h-1)給藥的人體藥動學特征，評價注射用鹽酸尼非卡蘭人體尼非卡蘭體內(nèi)吸收、分布、排泄特征及劑量相關(guān)性，為其臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。 方法：色譜條件：色譜柱ODS2(250mm×4.6mm5μm)，迪馬公司，ser.no8023055；流動相醋酸銨(0.1mol·l-1)-甲醇-乙腈(440：180：180,V/V)，流速為1ml·min-1；檢測波長270nm;進樣量20μl。 篩選合格的健康志愿者2

3、4名(男女各半)按體重配對，隨機分為3組，每組8名(男女各半)，進行單次靜脈注射和連續(xù)靜脈輸注給藥的人體藥動學試驗。 二劑量單次靜脈推注給藥：16名志愿者(男女各半)，分為2組，分別靜脈推注注射用尼非卡蘭0.3mg·kg-1和1.4mg·kg-1。于藥前和藥后即刻(0)，5，10，15，30，45min，1，2，3，4，5，6，7，8h抽取另側(cè)肘靜脈血4ml，3000轉(zhuǎn)/分，離心5分鐘，取血漿于-80℃貯存?zhèn)錅y。于給藥前、給藥-

4、給藥終止4小時，4-8小時，8-12小時，12-24小時，24-36小時，36-48，48-60小時采集尿液，記錄尿液體積，取適量于-20℃貯存，用于測定尼非卡蘭及其代謝物含量。 單劑量連續(xù)靜脈輸注給藥：8名志愿者(男女各半)接受連續(xù)靜脈輸注給藥試驗。使用恒速注射泵于5分鐘內(nèi)推注0.4mg·kg-1，然后0.4mg·kg-1·h-1連續(xù)維持靜脈輸注6小時。于給藥前、負荷靜脈推注給藥(0.4mg·kg-1)結(jié)束即刻、連續(xù)靜脈輸注給

5、藥(0.4mg·kg-1·h11)開始后5，15，30，45，60分鐘，2，4，6小時、連續(xù)靜脈輸注給藥(0.4mg·kg-1·h-1)終止后5，10，15，30，45分鐘，1，2，3，4，5，6，7，8h抽取肘靜脈血4ml，血液樣本3000轉(zhuǎn)/分，離心5分鐘，取血漿于-80℃貯存?zhèn)錅y。 數(shù)據(jù)處理：尼非卡蘭血濃度—時間數(shù)據(jù)為實測數(shù)據(jù)，尼非卡蘭血濃度-時間數(shù)據(jù)經(jīng)《DAS2.0》處理，得尼非卡蘭藥動學參數(shù)。 結(jié)果：

6、1、HPLC-UV法測定人血清尼非卡蘭濃度的最低檢測限為5ng·mL-1，方法在5-1000ng·ml-14范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9999)，平均回收率大于96.23﹪。 2、注射用尼非卡蘭0.3mg·kg-1靜脈推注給藥尼非卡蘭主要藥動學參數(shù)t1/2為1.545±0.382h，Cmax為230.946±54.023ng·ml-1，AUC0～5為193.526±45.194ng·ml-1·h，AUC0～∞為209.895±

7、48.117ng·ml-1·h，MRT為1.179±0.147h，Tmax為0.08h，CL為1.499±0.353L·h-1·kg-1，V為3.402±1.443L·kg-1。 3、注射用尼非卡蘭0.4mg·kg-1靜脈推注給藥尼非卡蘭主要藥動學參數(shù)t1/2為1.344±0.188h，Cmax為358.615±73.984ng·ml-1，AUC0～5為285.608±46.569ng·ml-1·h，AUC0～∞為302.439

8、±50.191ng·ml-·h,MRT為1.128±0.085h，Tmax為0.08h，CL為1.354±0.22L·h-1·kg-1，V為2.596±0.353L·kg-1。 4、注射用鹽酸尼非卡蘭0.4mg·kg-1靜脈推注，然后連續(xù)6小時0.4mg·kg-1·h-1靜脈輸注給藥，尼非卡蘭主要的藥動學參數(shù)t1/2為1.348±0.227h，Cssmax為444.303±88.122ng·ml-1，AUC0～12為2609.0

9、20±498.200ng·ml-1·h，AUC0～∞為2627.332±499.887ng·ml-1·h，MRT為3.726±0.182h，Tmax為1.603±2.259h，CL為0.315±0.062L·h-1·kg-1，V為0.609±0.149L·kg-1。 5注射用鹽酸尼非卡蘭0.4mg·kg-1靜脈推注給藥后，24小時內(nèi)尿中尼非卡蘭排出率為16.17﹪-23.37﹪，其中65.15﹪于0-4小時排出，32.89﹪于4

10、-12小時排出，12-24小時僅占排泄量總的2.06﹪，24-36小時時間段無尼非卡蘭排出。 結(jié)論： 1、建立的HPLC-紫外尼非卡蘭測定方法專屬、準確、靈敏，方法在5-1000ng·ml-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9999)，最低檢測限為5ng·mL-1，可用于注射用尼非卡蘭靜脈給藥人血清及尿中尼非卡蘭濃度的檢測及藥動學研究。 2、注射用鹽酸尼非卡蘭兩劑量單劑靜脈推注0.3mg·kg-1和0.4mg·kg-

11、1，給藥0.08h達最大藥物濃度，Cmax分別為230.946±54.032ng·ml-1和358.615±73.984ng·ml-1，尼非卡蘭單劑靜脈推注時，達峰時間為0.08h，半衰期分別為1.545±0.382h和1.344±0.188h，與給藥劑量無關(guān)。 3、連續(xù)靜脈給藥0.4mg·kg-1·h-1，尼非卡蘭在給藥1.603±2.259h達最大穩(wěn)態(tài)藥物濃度為443.236±89.835ng·ml-1，半衰期為1.348±