核函數(shù)平衡矩陣算法在CTL表位預(yù)測中的應(yīng)用.pdf

1、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxicy T lymphocyte，CTL)表位的產(chǎn)生依賴于內(nèi)源性抗原加工提呈流程，包括抗原肽產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運(yùn)和提呈等3個(gè)主要步驟。內(nèi)源性抗原肽主要由蛋白酶體酶切產(chǎn)生;抗原肽由抗原提呈相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(transporter associated with antigenprocessing，TAP)轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi);內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)新產(chǎn)生的MHCⅠ類分子和抗原肽結(jié)合形成復(fù)合物，被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面與細(xì)胞毒性T細(xì)胞作用，激活細(xì)胞毒性

2、T細(xì)胞對被感染和被損傷細(xì)胞的殺傷。內(nèi)源性抗原肽提呈流程3個(gè)步驟對候選抗原肽有很強(qiáng)的特異性與選擇性，可以利用數(shù)學(xué)方法刻畫與模擬。本文將核函數(shù)引入平衡矩陣方法(stabilized matrixmethod，SMM)和對抗原肽不同位置氨基酸相互作用對MHCⅠ類分子與抗原肽結(jié)合親和力影響的配對系數(shù)估計(jì)，提出了核函數(shù)平衡矩陣方法(kernel-function stabilized matrixmethod，KSMM)。并使用KSMM模擬MHC

3、Ⅰ類分子限制性抗原提呈3個(gè)主要步驟。
　　1.使用與12種MHCⅠ類分子相互作用的短肽集、5折交叉檢驗(yàn)方法測試KSMM并建立MHCⅠ類分子親和力模型，得到的平均AUC值0.914，優(yōu)于SYFPEITHI和BIMAS預(yù)測表現(xiàn)，接近NetMHC3.4 AUC值0.924。MHCⅠ類分子親和力模型結(jié)合已有的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)能夠很好解釋HLA-A2.1分予和抗原肽結(jié)合特異性。
　　2.使用3種蛋白酶體裂解數(shù)據(jù)，組成型蛋白酶體(constit

4、utive proteasome，CCP)、免疫蛋白酶體(immunoproteasome，ICP)裂解產(chǎn)物、MHCⅠ類分子限制性抗原肽和5折交叉檢驗(yàn)方法測試KSMM、支持向量機(jī)算法(suport vector machine，SVM)，并建立蛋白酶體酶切模型，在這3個(gè)測試集上KSMM的預(yù)測準(zhǔn)確度分別為74.3％、72.3％和83.1％; SVM的預(yù)測準(zhǔn)確度分別為74％、72.4％和82.5％。在HLA-A2.1分子限制性抗原肽測試集上

5、，MHCⅠ類分子親和力與蛋白酶體裂解結(jié)合預(yù)測的AUC值，由單獨(dú)預(yù)測的0.82提高到聯(lián)合預(yù)測的0.91。CCP和ICP裂解模型結(jié)合已有的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)很好解釋CCP和ICP對裂解位點(diǎn)的選擇特異性。
　　3.使用660個(gè)已知TAP親和力的短肽和5折交叉檢驗(yàn)方法測試KSMM并建立TAP效率模型。KSMM的spearman相關(guān)系數(shù)(Rs)為0.88，接近于當(dāng)今主流預(yù)測程序TAPREG、CM的Rs（分別為0.89、0.87），高于ADM和TAPP

6、RED的Rs（分別為0.74、0.67）。在A3分子限制性免疫原性短肽測試集上，MHCⅠ類分子親和力與TAP效率結(jié)合預(yù)測的AUC值，由單獨(dú)預(yù)測的0.798提高到聯(lián)合預(yù)測的0.873。MHCⅠ類分子親和力模型、TAP效率模型結(jié)合已有的實(shí)驗(yàn)結(jié)論很好解釋MHCⅠ類分子、TAP分子對具有免疫原性抗原肽的選擇特異性存在相互促進(jìn)。
　　針對12種MHCⅠ類分子親和力模型、3種蛋白酶體酶切模型和TAP效率模型，建立了在線預(yù)測程序（http://