新型territrem B類似物的結構改造及藥理活性的初步探討.pdf

1、阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是一種嚴重危害老年人身心健康的神經(jīng)退行性疾病,臨床主要特征是進行性的智力、記憶、判斷和概括思考能力減退。其典型的病理變化包括β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成老年斑(SP)、神經(jīng)原纖維纏結(NFT)、基底前腦膽堿能功能障礙和皮層、海馬廣泛的神經(jīng)元丟失?；贏D發(fā)病機制的“膽堿能假說”—通過阻止乙酰膽堿的水解而增加膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的作用,目前臨床上治療AD比較成功的藥物是乙酰膽堿酯酶

2、(AChE)抑制劑。中國臺灣科學家從土麴菌稻米培養(yǎng)液中首次發(fā)現(xiàn)的土震素B(territrem B, TRB)是具有強效AChE抑制活性的化合物,IC50達7.8 nmol·L-1。TRB具有低毒性、高選擇性等優(yōu)點,并且其作用機制不同于已經(jīng)由FDA批準的用于治療AD的AChE抑制劑,是發(fā)展新的AChE抑制劑理想的先導化合物。到現(xiàn)在為止,人們對TRB類化合物的構效關系研究不是很廣泛。為了更廣泛的研究TRB類化合物的藥效基團,探明其構效關系,

3、并在此基礎上發(fā)現(xiàn)新型結構且活性較好的AChE抑制劑,我們做了以下工作。首先,保持TRB類化合物及其類似物結構中的D/E環(huán)不變,將A/B環(huán)視為缺電子基團對其進行結構簡化,我們設計合成了結構通式為2.8和2.9的化合物。其次,為了比較苯環(huán)上不同甲氧基取代對活性的影響,我們在化合物類型2.8的基礎上設計合成了化合物類型2.10。再次,通過改變與吡喃酮環(huán)相連的亞甲基碳原子的電子云雜化狀態(tài),設計了化合物類型2.11。后設計合成了一類非平面結構的化

4、合物類型2.13。然后,對所合成的目標化合物的體外AChE抑制活性和細胞毒活性進行測定并對實驗結果進行了初步的構效關系分析。全文共合成了100個目標化合物和中間體,其中未見文獻報道的新化合物87個。對第三章合成的目標化合物的體外AChE抑制活性、六種人類腫瘤細胞株的細胞毒活性進行了測定。據(jù)不完全活性篩選結果:化合物3.9.5、3.9.16、3.9.17、3.9.18具有較好的AChE的抑制活性,其IC50分別為9.1×10-5mol·L