腎移植術(shù)后糖尿病的危險因素與易感基因多態(tài)性研究.pdf

1、腎移植術(shù)后糖尿病（Posttransplantation diabetes mellitus，PTDM）是器官移植后的一種常見的并發(fā)癥，可導(dǎo)致移植患者并發(fā)心血管疾病(CVD)、感染，甚至使移植物和患者存活時間下降的重要因素，發(fā)病率為2％~50％。高齡、肥胖、種族、糖尿病家族史、供體類型和免疫抑制劑的使用等均與PTDM的發(fā)病相關(guān)。近年國外研究表明鈣蛋白酶10（Calpain10，CAPN10）、轉(zhuǎn)錄因子7類似物2 (TCF7L2)、鋅轉(zhuǎn)運

2、蛋白基因（SLC30A8）等基因的單核苷酸多態(tài)性（SNP）與PTDM的發(fā)生顯著相關(guān)。但這些基因多態(tài)性是否與中國腎移植患者移植術(shù)后并發(fā)PTDM存在相關(guān)性，尚未見報道，值得深入研究。
　　 本研究為了探討中國腎移植患者PTDM發(fā)病的高危因素和易感基因，觀察口服降糖藥和胰島素治療PTDM的療效和安全性，回顧性調(diào)查了567例腎移植患者發(fā)生PTDM的情況，探討PTDM發(fā)病率、環(huán)孢素和他克莫司對PTDM的影響以及發(fā)生PTDM的危險因素。采用

3、等位基因特異性的PCR、限制性片斷長度多態(tài)性（PCR-RFLP）和實時熒光定量PCR（real-time fluorescence polymerase chain reaction）方法，分別檢測了97例PTDM患者（PTDM組）和301例未發(fā)生PTDM的腎移植患者（對照組）的脂聯(lián)素基因SNP-45、SNP-276，CAPN10基因SNP-19、SNP-43、SNP-63，TCF7L2基因rs290487及SLC30A8基因rs132

4、66634的基因型，分析其多態(tài)性與PTDM的相關(guān)性。另外還觀察了137例PTDM患者使用口服降糖藥和胰島素治療的療效和安全性。
　　 研究結(jié)果顯示，腎移植患者PTDM發(fā)病率為24.2％，男性患者的PTDM發(fā)病率（27.4％）遠(yuǎn)高于女性（17.2％）。Logistic回歸分析表明：男性、移植時年齡>45歲、移植時體重>65kg、移植時BMI>25、透析時間、尸腎移植、糖尿病家族史、環(huán)孢素日劑量、環(huán)孢素血濃度均與PTDM顯著相關(guān)。移

5、植時年齡>45歲的患者發(fā)生PTDM的風(fēng)險是移植時年齡≤45患者的2.528倍（OR＝2.528，95％ CI：1.706-3.746，P<0.001）；男性移植患者術(shù)后發(fā)生PTDM的風(fēng)險性是女性移植患者的1.813 倍（OR=1.813，95％CI：1.160-2.834，P=0.009）；移植時體重>65kg的患者術(shù)后發(fā)生PTDM的風(fēng)險是移植時體重≤65kg患者的2.445倍（OR＝2.445，95％ CI：1.528-3.914，P

6、<0.001）；移植時BMI>25的患者術(shù)后發(fā)生PTDM的風(fēng)險是移植時BMI ≤25患者的1.819倍（OR＝1.819，95％ CI：1.203-2.750，P=0.005）。
　　 FK506組移植患者的PTDM發(fā)病率（29.3％）與CsA組（23.1％）無明顯差異（p＝0.197），但FK506組患者術(shù)后1~24個月的空腹血糖均高于CsA組。PTDM患者術(shù)后1~24個月的環(huán)孢素日劑量和血濃度均明顯高于移植后非糖尿病組（對照

7、組）。
　　 PTDM組患者脂聯(lián)素基因SNP-45和SNP-276的GG基因型頻率均明顯高于對照組（13.4％ vs.4.6％，p=0.005；56.7％ vs.40.9％，p=0.005）。用性別、年齡、體重和BMI進行校正后，SNP-45的GG基因型患者移植術(shù)后發(fā)生PTDM的風(fēng)險分別是TT和TG基因型的2.844和3.289倍（p<0.05），SNP-276的GG基因型患者移植術(shù)后發(fā)生PTDM的風(fēng)險分別是TG基因型的2.16

8、8倍（p=0.003）。
　　 PTDM組患者CAPN10基因SNP-19的的1等位基因頻率明顯高于對照組患者（37.6％vs29.1％，P=0.032），SNP-43的G等位基因頻率也明顯高于對照組（95.4％vs90.5％，P=0.036），但SNP-63的等位基因頻率無明顯差異（P=0.069）。PTDM組和對照組患者SNP-19的11基因型分別為12.4％和10.0％，SNP-43的GG基因型分別為91.8％和81.7％

9、，均存在顯著差異（P＜0.05），SNP-63的基因型分布無明顯差異（p=0.139）。用性別、移植時年齡、體重和BMI進行校正后，SNP-19的11基因型和12基因型術(shù)后發(fā)生PTDM的風(fēng)險分別是22基因型的1.502倍（OR=1.502，95％CI：1.016-2.347，p=0.048）和1.764倍（OR=1.764，95％CI：1.055-2.947，p=0.030），SNP-43的GG基因型患PTDM的風(fēng)險是AA和GA基因型患

10、者的2.19倍（OR＝2.190，95％CI：1.047-3.473，p=0.044），SNP-63與PTDM不相關(guān)。
　　 PTDM組TCF7L2基因rs290487的C等位基因頻率和CC基因型（分別為50.5％和27.8％）明顯高于對照組患者（分別為39.5％和18.3％）（P<0.05）。用性別、移植時年齡、體重和BMI等危險因素進行校正后，TCF7L2基因rs290487的CC基因型患者腎移植術(shù)后發(fā)生PTDM的風(fēng)險是TT

11、基因型患者的2.3倍（OR=2.300，95％CI：1.196-4.425，p=0.013）。
　　 PTDM組患者SLC30A8基因rs13266634的C等位基因頻率（57.7％）明顯高于對照組患者（45.3％）（p=0.003），CC基因型（34.0％）也明顯高于對照組（23.2％）（p=0.015）。用性別、移植時年齡、體重和BMI等危險因素進行校正后，SLC30A8基因rs13266634的CC基因型患者腎移植術(shù)后發(fā)生

12、PTDM的風(fēng)險是TT基因型患者的2.108倍（OR=2.108，95％CI：1.075-4.131，p=0.044）；CC+CT基因型患者腎移植術(shù)后發(fā)生PTDM的風(fēng)險是TT基因型患者的1.862倍（OR=1.862，95％CI：1.049-3.306，p=0.034）。
　　 使用口服降糖藥或胰島素治療均能明顯降低PTDM患者的空腹血糖水平，升高空腹胰島素水平，并可改善PTDM患者腎功能，降低血脂水平，無明顯副作用。
　　

13、 本研究結(jié)論：男性、移植時年齡>45歲、移植時體重>65kg、移植時BMI>25、尸腎移植、糖尿病家族史、大劑量使用環(huán)孢素及脂聯(lián)素基因SNP-45和 SNP-276的GG基因型、CAPN10基因SNP-19的1等位基因和SNP-43的GG基因型、TCF7L2基因rs290487的C等位基因、SLC30A8基因rs13266634的C等位基因均是腎移植后發(fā)生PTDM的獨立危險因素。脂聯(lián)素基因、CAPN10、TCF7L2、SLC30A8基

14、因是PTDM的易感基因。FK506對移植患者糖代謝的影響大于CsA。改變生活方式（加強運動、飲食控制）、降低免疫抑制藥（包括環(huán)孢素、潑尼松和MMF）用量有助于降低PTDM患者的血糖水平，口服降糖藥和胰島素可用于治療PTDM。
　　 因此，綜合考慮患者年齡、BMI和易感基因等情況，明確PTDM高?；颊?，可以幫助臨床醫(yī)生合理選用免疫抑制治療方案以減少PTDM的發(fā)病風(fēng)險?？紤]到他克莫司和環(huán)孢素對移植患者的致糖尿病作用，PTDM高?；颊?/p>