2型糖尿病的遺傳易感基因研究.pdf

1、2型糖尿病(Type2 diabetes，T2D)是一種常見的復(fù)雜性代謝性疾病，是以胰島素抵抗和β細(xì)胞功能受損為主要特征。在中國，年齡在20歲及以上的2型糖尿病患者就有約9240萬。隨著全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)技術(shù)的運(yùn)用，揭示了多個與2型糖尿病相關(guān)的基因，例如：HHEX，WFS1，SLC30A8，EXT2，F(xiàn)TO，TCF2/HNF1B，CDKN2A/B，IGF2BP2，CDKAL1，PPARG，TCF7L2，KCNQ和KCNJ11。

2、然而，這些基因與2型糖尿病的相關(guān)性，也因種族的不同而不同?；谶@個原因，相關(guān)的薈萃分析也越來越被廣泛的使用。
　　由于細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制劑2A/B(Cyclin-dependent kinaseinhibitor-2A/B，CDKN2A/B)在染色體上的位置及其在β細(xì)胞功能與再生中起著重要的作用，使其成為了T2D重要的候選基因。但是，迄今為止，很多關(guān)于T2D和CDKN2A/B相關(guān)性的研究結(jié)果卻不盡相同。為了解釋這種矛盾，進(jìn)行

3、針對CDKN2A/B基因位點(diǎn)rs10811661和rs564398與T2D關(guān)系的薈萃分析就很有必要。為此，在PubMed、EMBASE和Medline數(shù)據(jù)庫中系統(tǒng)地查閱了從2006年1月到2010年11月的相關(guān)文獻(xiàn)，一共收集到了35篇相關(guān)報(bào)道，其中16篇文章(包括24，407病例和33，937對照)符合薈萃分析的納入標(biāo)準(zhǔn)。研究的結(jié)果表明：CDKN2A/B基因的rs10811661-T等位基因(OR=1.28，95％CI=1.21-1.3

4、6，p=9×10-5)和TT基因型(OR=1.32，95％CI=1.22-1.43，p=9×10-5)都與增加T2D的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)；但是，rs564398-G等位基因與T2D的關(guān)系尚不明確(OR=0.96，95％CI=0.88-1.05，p=0.35)；本研究提示rs10811661-T等位基因在歐洲(p=0.002)和亞洲人群(p=9×10-4)中均是T2D的風(fēng)險(xiǎn)因子。薈萃分析結(jié)果說明：CDKN2A/B基因位點(diǎn)rs10811661是T2D

5、的易感基因位點(diǎn)；但是，這一結(jié)論仍然需要在更大樣本量的不同種族群中做進(jìn)一步的驗(yàn)證。
　　為了揭示最新報(bào)道的6個T2D易感基因位點(diǎn)是否也是中國T2D群體的風(fēng)險(xiǎn)因子，本課題在首次發(fā)病的中國漢族瘦人T2D群體中，對上述的6個新基因位點(diǎn)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究。這6個新的T2D易感基因位點(diǎn)分別來自基因BCL11A，DUSP9，IRS1，CENTD2、ADRA2A和CDKAL1。研究對象包括：761名2型糖尿病患者以及在種族、年齡、性別等方面嚴(yán)格匹配的

6、433名健康對照；通過采取其外周血液樣本，分離出白細(xì)胞中DNA來進(jìn)行基因分型；同時(shí)，探索了這6個新的T2D易感基因位點(diǎn)與體重指數(shù)(BMI)、空腹血糖(FPG)和口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)結(jié)果的關(guān)系。結(jié)果表明：CDKAL1基因rs7754840位點(diǎn)的等位基因C與T2D發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)(OR=1.54，95％CI=1.30-1.82，P=8.1×10-7)；DUSP9基因rs5945326位點(diǎn)的等位基因G與T2D之間也存在著的輕度的相關(guān)

7、性(OR=0.81，95％CI=0.70-0.93，p=0.02)；在校正了年齡、性別和體重指數(shù)(BMI)后，上述的相關(guān)性仍然存在，分別是rs7754840(p<1.0×10-4)和rs5945326(p=0.043)。然而，經(jīng)過多重檢驗(yàn)校正后，只有CDKAL1基因的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs7754840與T2D的相關(guān)性仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<1.0×10-4)。此外，本研究結(jié)果提示：CDKAL1基因rs7754840位點(diǎn)的等位基因C與空