肝癌組織中Survivin和NF-κB的表達(dá)及其與細(xì)胞增殖和凋亡關(guān)系.pdf

1、目的：肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，惡性程度高，雖采用手術(shù)或介入等綜合治療，仍是我國(guó)第二位癌癥死因。其發(fā)生、發(fā)展機(jī)制頗為復(fù)雜，既往研究表明肝癌的發(fā)生與癌基因激活和抑癌基因失活有關(guān)。近來(lái)發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌中不僅存在細(xì)胞增殖異常，同時(shí)亦存在細(xì)胞凋亡異常，它們與肝癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。細(xì)胞凋亡和增殖相關(guān)調(diào)控因素的研究，對(duì)揭示腫瘤的發(fā)病機(jī)制具有重要意義。 Survivin是

2、近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein，IAP)家族的一個(gè)新成員，它主要在發(fā)育中的胚胎組織以及人類(lèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤組織中表達(dá)，在終末分化的成熟組織中未見(jiàn)表達(dá)。Survivin對(duì)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞分裂周期有雙重調(diào)控作用，通過(guò)特異性地抑制凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中最下游的效應(yīng)分子caspase-3的活性而阻斷凋亡的發(fā)生過(guò)程。由于選擇性的組織分布特征以及抑制細(xì)胞凋亡的特殊作用機(jī)理，Survivin可能成為腫瘤

3、診斷的標(biāo)記物以及腫瘤基因治療的新靶點(diǎn)。 核因子κ B是一類(lèi)存在廣泛、作用多樣的轉(zhuǎn)錄因子，與凋亡、炎癥、免疫反應(yīng)、損傷等都有密切聯(lián)系。NF-κ B主要通過(guò)對(duì)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控使正常細(xì)胞受到正性生長(zhǎng)信號(hào)的持續(xù)刺激、推進(jìn)細(xì)胞周期并阻礙細(xì)胞的程序性死亡(凋亡)，在細(xì)胞癌變過(guò)程中發(fā)揮重要作用。 Ki-67蛋白的表達(dá)與細(xì)胞增殖緊密相關(guān)，它在細(xì)胞的所有活躍時(shí)相均表達(dá)，而在靜止期消失，是一個(gè)測(cè)定細(xì)胞增殖的極好指標(biāo)。 迄今，關(guān)于Survi

4、vin、NF-κB與HCC組織中細(xì)胞凋亡和-增殖之間的研究報(bào)道甚少。本研究通過(guò)檢測(cè)HCC組織中Survivin、NF-κB和Ki-67的表達(dá)及細(xì)胞凋亡情況，分析Survivin、NF-κB表達(dá)與肝癌細(xì)胞增殖和凋亡間的相互關(guān)系，探討其臨床病理學(xué)意義。 方法： 44例HCC組織、25例癌旁組織、9例正常肝組織，應(yīng)用免疫組化法檢測(cè)組織中Survivin、NF-κB、Ki-67蛋白的表達(dá)情況，用TUNEL法檢測(cè)凋亡細(xì)胞，并計(jì)算增殖指數(shù)和

5、凋亡指數(shù)。 結(jié)果： 1.HCC組織中Survivin陽(yáng)性表達(dá)率為68.18％(30/44)，癌旁組織、正常肝組織中均無(wú)表達(dá)。在HCC組織中Survivin表達(dá)與患者性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、TNM分期、肝硬化、HBsAg、AFP均無(wú)顯著相關(guān)；與脈管內(nèi)瘤栓、組織學(xué)分級(jí)顯著相關(guān)。有脈管內(nèi)瘤栓者Survivin陽(yáng)性表達(dá)率為100％(10/10)，無(wú)脈管內(nèi)瘤栓者Survivin陽(yáng)性表達(dá)率為58.82％(20/34)，兩者比

6、較差異顯著(x2=6.04，P＜0.05)。HCC組織學(xué)分級(jí)Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ、Ⅳ級(jí)者Survivin陽(yáng)性表達(dá)率分別為52.63％(10/19)和80.00％(20/25)，差異有顯著性(x2=3.72，P＜0.05)。 2.NF-κB蛋白在HCC組織中的陽(yáng)性表達(dá)率為81.82％(36/44)，在癌旁組織中陽(yáng)性表達(dá)率為28％(7/25)，9例正常肝組織未見(jiàn)表達(dá)，HCC與癌旁組織、正常組織相比，HCC組織NF-κ B蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率明顯升

7、高，差異有顯著性(P＜0.01)。在HCC組織中NF-κ B表達(dá)與患者性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、TNM分期、脈管內(nèi)瘤栓、肝硬化、HBsAg、AFP均無(wú)顯著相關(guān)，與組織學(xué)分級(jí)顯著相關(guān)。組織學(xué)分級(jí)Ⅰ、Ⅱ級(jí)及Ⅲ、Ⅳ級(jí)者NF-κ B陽(yáng)性表達(dá)率分別為68.42％(13/19)和92.00％(23/25)，兩者比較差異顯著(x2=4.03，P＜0.05)。 3 HCC標(biāo)本中Ki-67增殖指數(shù)(PI)為5％～75％，平均值為(26.83±13.

8、6)％。Survivin陽(yáng)性表達(dá)病例平均PI值為(35.19±16.53)％，陰性表達(dá)者的平均PI值為(16.38±10.11)％。兩者比較有顯著差異(t=3.92，P＜0.05)。NF-κB陽(yáng)性表達(dá)病例平均PI值為(29.88±13.71)％，陰性表達(dá)者的平均PI值為(24.15±10.87)％。兩者比較無(wú)顯著差異(t=1.01，P＞0.05)。 4 HCC標(biāo)本中的凋亡指數(shù)(AI)為0.8％～23％，平均值為(4.864±2.

9、23)％。Survivin陽(yáng)性表達(dá)病例平均AI值為(3.15±1.52)％，陰性表達(dá)者平均AI值為(5.24±2.27)％，兩組間差異顯著(t=3.62，P＜0.05)；NF-κ B陽(yáng)性表達(dá)病例平均AI值為(2.89±1.42)％，陰性表達(dá)者平均AI值為(4.91 ±2.04)％，兩組間有顯著差異(t=3.35，P＜0.05)。 5 NF-κ B與Survivin的表達(dá)呈顯著正相關(guān)(rs=0.41，P＜0.05)。 結(jié)論