國(guó)產(chǎn)匹伐他汀鈣片的人體藥動(dòng)學(xué)研究.pdf

1、匹伐他汀(Pitavastatin)是2003年7月上市的新一代HMG-CoA還原酶抑制劑，能夠顯著降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)及升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)優(yōu)良，具有肝細(xì)胞選擇性，且毒性低，安全性和良好，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、促血管生成和抗炎作用?，F(xiàn)就匹伐他汀的藥理、定量分析方法和臨床研究綜述。 建立液相色譜—串聯(lián)質(zhì)譜法(HPLC-MS/MS)測(cè)定人血漿中匹伐他汀的濃度，對(duì)國(guó)產(chǎn)匹

2、伐他汀鈣片在中國(guó)健康志愿者中單次口服不同劑量時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。 1.血漿中匹伐他汀(HPLC-MS/MS)測(cè)定方法的建立血漿樣品用乙腈蛋白沉淀法進(jìn)行預(yù)處理。以ZORBAXSB-C18(4.6mm×150mm，1.8μm)色譜柱為分析柱，流動(dòng)相：甲醇-0.1％甲酸水溶液(85:15，v/v)，流速：0.4mL·min-1，通過(guò)電噴霧離子源(ESI)以多重反應(yīng)選擇離子檢測(cè)(MRM)。正離子模式下匹伐他汀、內(nèi)標(biāo)帕羅西汀母離子

3、及子離子m/z分別為422.0→290.1，330.1→192.1。方法確證包括特異性、標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備、基質(zhì)效應(yīng)考察、絕對(duì)回收率、相對(duì)回收率試驗(yàn)及樣本穩(wěn)定性考察等，均符合人體藥動(dòng)學(xué)研究要求。 2.匹伐他汀鈣片藥代動(dòng)力學(xué)研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意，12例健康志愿者單次口服匹伐他汀鈣片1mg、2mg、4mg，用HPLC-MS/MS法測(cè)定匹伐他汀的血藥濃度，并采用DAS2.0軟件，以二室模型計(jì)算主要藥代動(dòng)力學(xué)參

4、數(shù)。 1.匹伐他汀在0.15ng·mL-1～150ng·mL-1內(nèi)線性良好，方法的最低檢測(cè)濃度0.06ng·mL-1，方法回收率在95.6％～102.8％之間，日內(nèi)、日間精密度(RSD)均小于8.78％。 2.單劑量口服1mg、2mg和4mg匹伐他汀鈣片的主要藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)：t1/2β分別為(11.39±7.66)h、(10.00±7.30)h和(11.30±7.95)h，Cmax分別為(30.48±11.66)ng·m

5、L-1、(60.80±22.97)ng·mL-1、和(120.98±35.51)ng·mL-1，Tmax分別為(0.833±0.289)h、(0.729±0.198)h、和(0.854±0.458)h，K10分別為(0.299±0.144)h-1、(0.217±0.0454)h-1、和(0.318±0.120)h-1，AUC0→t分別為(93.19±26.61)ng·mL-1·h、(179.5±52.85)ng·mL-1·h、和(364

6、.4±94.74)ng·mL-1·h，AUC0→∞分別為(96.70±27.42)ng·mL-1·h、(183.3±53.62)ng·mL-1h、和(372.9±95.84)ng·mL-1·h，MRT0→t分別為(10.82±1.24)h、(10.05±1.13)h、和(10.05±1.76)h，MRT0→∞分別為(13.98±2.08)h、(11.90±1.87)h，和(12.09±2.05)h，CL/F分別為(0.0151±0.00

7、64)L·h-1、(0.0152±0.0036)L·h-1、和(0.0149±0.0050)L·h-1，V/F分別為(0.2154±0.128)L、(0.2195±0.1699)L、和(0.2293±0.1709)L。 3.安全性評(píng)價(jià)：整個(gè)試驗(yàn)在醫(yī)護(hù)人員監(jiān)護(hù)下進(jìn)行，11名志愿者在試驗(yàn)過(guò)程中未觀察到明顯不良反應(yīng)，耐受性較好，受試者各項(xiàng)生化指標(biāo)、血常規(guī)、尿常規(guī)及心電圖在試驗(yàn)前后無(wú)顯著差異。其中一位志愿者在試驗(yàn)結(jié)束體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)磷酸肌酸激