妊娠相關(guān)血漿蛋白-A與OX40配體共同高表達(dá)在急性冠脈綜合征中的臨床研究.pdf

1、急性冠脈綜合征(ACS)是一組冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定粥樣硬化(AS)斑塊破裂或糜爛、血栓形成或血管痙攣導(dǎo)致急性或亞急性心肌缺血的臨床綜合癥,包括不穩(wěn)定性心絞痛(UA)、ST段抬高的心肌梗死(STEMI)和非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)。眾多資料表明:ACS患病率逐年增高,如何做好防治工作已成為21世紀(jì)心血管領(lǐng)域所面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)之一。早期識(shí)別、診斷ACS并進(jìn)行危險(xiǎn)分層對(duì)制定正確有效的治療措施及改善預(yù)后有著重要的臨床意義。AS的發(fā)生機(jī)制是多

2、因素綜合作用所誘發(fā)的機(jī)體應(yīng)答反應(yīng)。研究表明,AS斑塊局部的炎癥反應(yīng)、免疫介導(dǎo)和血栓形成是導(dǎo)致ACS發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié),斑塊的穩(wěn)定性是影響ACS發(fā)生、發(fā)展的主要決定因素。斑塊中各種炎癥因子和細(xì)胞因子的相互作用加速斑塊的形成和破裂,其中妊娠相關(guān)血漿蛋白-A(PAPP-A)、OX40-OX40配體(OX40-OX40L)在ACS中的作用越來(lái)越引起人們的關(guān)注。
　　 PAPP-A最早發(fā)現(xiàn)于妊娠婦女血液中,后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)它是一種與胰島素樣

3、生長(zhǎng)因子(IGF)相關(guān)的鋅結(jié)合蛋白超家族成員中的金屬蛋白酶,人體血管平滑肌細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、單核細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中均有PAPP-A表達(dá),而且發(fā)現(xiàn)PAPP-A作為一種金屬蛋白酶參與炎性反應(yīng),其外周血水平可反映動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎癥反應(yīng)狀態(tài)及其穩(wěn)定性,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)PAPP-A能促進(jìn)纖維帽內(nèi)膠原纖維和彈力纖維降解,破壞纖維帽結(jié)構(gòu),導(dǎo)致斑塊破裂,繼發(fā)血栓形成,造成冠狀動(dòng)脈血管腔完全或不完全阻塞,促使急性冠脈綜合征的發(fā)生。而OX40L是T-

4、抗原提呈細(xì)胞(T-APC)應(yīng)答過(guò)程中的重要刺激分子,在機(jī)體的免疫應(yīng)答中起著極其重要的作用。OX40與OX40L結(jié)合后,通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡,對(duì)于促進(jìn)活化后T細(xì)胞的存活和增殖起重要作用,介導(dǎo)炎癥反應(yīng),影響了AS的進(jìn)程。OX40L已成為目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)最充分的動(dòng)脈粥樣硬化的易感基因。近年來(lái)研究表明:PAPP-A、OX40L表達(dá)與冠脈斑塊不穩(wěn)定和破裂相關(guān),可能是ACS發(fā)生、發(fā)展的血清標(biāo)識(shí),但其具體機(jī)制尚不明確。我們新近的研究也發(fā)現(xiàn)ACS患者血小板

5、及T淋巴細(xì)胞表達(dá)OX40L水平明顯升高,而單核細(xì)胞是斑塊形成、發(fā)展以及參與斑塊破裂的關(guān)鍵細(xì)胞,ACS患者體內(nèi)單核細(xì)胞OX40L水平表達(dá)是否異常,以及ACS患者PAPP-A與OX40L表達(dá)是否相關(guān),PAPP-A、OX40L二者共同表達(dá)與ACS發(fā)生之間的關(guān)系為本研究探討的內(nèi)容。
　　 本研究中,我們用ELISA法檢測(cè)ACS組、穩(wěn)定型心絞痛(SA)組及對(duì)照組血清PAPP-A、可溶性O(shè)X40L(sOX40L)表達(dá)水平,用間接免疫熒光流式

6、細(xì)胞術(shù)檢測(cè)各組外周血單核細(xì)胞表達(dá)OX40L水平,免疫透射比濁法檢測(cè)各組CRP水平,快速定量重癥心肺檢測(cè)平臺(tái)儀(BIOSITE Incorporated SAN DIEGO,CA.USA)自動(dòng)檢測(cè)CTnI水平。所有入選者均經(jīng)冠脈造影,并對(duì)冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)行評(píng)估。分析各組間血清PAPP-A、sOX40L水平及單核細(xì)胞表達(dá)OX40L水平的相關(guān)性,并與冠脈造影結(jié)果相比較。結(jié)果顯示:(1)ACS組血清PAPP-A、sOX40L水平明顯較SA組和對(duì)照

7、組高(P<0.01),而SA組與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異(P>0.05)。(2)ACS組外周血單核細(xì)胞表達(dá)OX40L明顯較SA組和對(duì)照組高(P<0.01),SA與對(duì)照組相比亦無(wú)差異(P>0.05)。(3)ACS患者血清PAPP-A水平與sOX40L水平及單核細(xì)胞表達(dá)OX40L呈正相關(guān)(r1=0.54,r2=0.51,p<0.0001)。血清PAPP-A水平與sOX40L、單核細(xì)胞表達(dá)OX40L在SA組(r1=0.003,r2=0.021,p

8、>0.05)及對(duì)照組(r1=0.012,r2=0.004,p>0.05)之間無(wú)相關(guān)性。(4)ACS患者血清CRP分別與PAPP-A、sOX40L及外周血單核細(xì)胞表達(dá)OX40L水平呈正相關(guān)(r1=0.5362,r2=0.4212,r3=0.4527,p<0.001)。血清CRP與PAPP-A、OX40L水平在SA組(r1=0.124,r2=0.021,r3=0.116,p>0.05)及對(duì)照組(r1=0.109,r2=0.198,r3=0.

9、084,p>0.05,n=30)之間無(wú)相關(guān)性。ACS患者PAPP-A、OX40L均與CTnI之間無(wú)相關(guān)性(r1=0.093,r2=0.113,p>0.05)。AMI組與UA組間PAPP-A、OX40L的差異無(wú)顯著性,而CTnI在兩組間有顯著性差異。(5)ACS患者冠脈復(fù)雜狹窄數(shù)與血清sOX40L、PAPP-A水平及單核細(xì)胞表達(dá)OX40L明顯相關(guān)(r1=0.56,r2=0.55,r3=0.4011 p<0.001)。而血清sOX40L、P

10、APP-A水平及單核細(xì)胞表達(dá)OX40L與冠脈光滑狹窄數(shù)(r1=0.04,r2=0.002,r3=0.012,p>0.05)及狹窄程度(r1=0.030,r2=0.023,r3=0.032,p>0.05)不相關(guān)。
　　 本研究結(jié)果顯示:ACS患者血清PAPP-A濃度較穩(wěn)定型心絞痛和對(duì)照組明顯升高,該結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致。隨后的相關(guān)性分析中,我們發(fā)現(xiàn)ACS患者血清PAPP-A水平與冠脈復(fù)雜狹窄數(shù)相關(guān),而與光滑狹窄及狹窄程度不相關(guān),提示

11、PAPP-A水平與斑塊的不穩(wěn)定密切相關(guān)。OX40L屬于腫瘤壞死因子(TNF)家族成員,為Ⅱ型跨膜糖蛋白,主要表達(dá)于B淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等活化的抗原遞呈細(xì)胞表面。我們對(duì)ACS患者血單核細(xì)胞表達(dá)OX40L及血清sOX40L檢測(cè)發(fā)現(xiàn),ACS患者血單核細(xì)胞表達(dá)OX40L及血清sOX40L水平均明顯高于SA組和對(duì)照組,研究中我們還發(fā)現(xiàn)ACS患者血清PAPP-A與sOX40L水平、單核細(xì)胞表達(dá)OX40L呈顯著正相關(guān)。為了進(jìn)一步判斷

12、上述指標(biāo)與ACS不穩(wěn)定斑塊存在內(nèi)在聯(lián)系,我們對(duì)所有患者冠脈造影結(jié)果進(jìn)行分析,將冠脈復(fù)雜狹窄數(shù)作為不穩(wěn)定斑塊病變特征,結(jié)果顯示三者均與冠脈復(fù)雜狹窄數(shù)呈正相關(guān),而與光滑狹窄及狹窄程度不相關(guān)。提示:ACS患者體內(nèi)PAPP-A及OX40L水平升高是冠脈病變活動(dòng)性的指標(biāo),同時(shí)也從另一側(cè)面支持炎癥反應(yīng)和免疫活化在ACS發(fā)病過(guò)程中起重要作用。
　　 目前研究證據(jù)表明,血清C反應(yīng)蛋白(CRP)升高是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,CRP作為體內(nèi)的一種

13、應(yīng)急蛋白,對(duì)冠心病患者不良預(yù)后發(fā)生有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值。因此,本研究中我們將ACS患者血清PAPP-A與sOX40L水平、單核細(xì)胞表達(dá)OX40L分別與CRP這一炎癥敏感指標(biāo)作比較,結(jié)果顯示ACS患者血清CRP分別與PAPP-A、sOX40L及外周血單核細(xì)胞表達(dá)OX40L,水平均呈正相關(guān)(r1=0.5362,r2=0.4212,r3=0.4527,p<0.001),表明PAPP-A、OX40L和CRP三者在反映體內(nèi)炎癥反應(yīng)方面有較好的一致性,