等級(jí)資料非劣效性評(píng)價(jià)的非參數(shù)概率模型及正態(tài)資料的等效性評(píng)價(jià)的兩種方法比較.pdf

1、隨著醫(yī)藥研發(fā)技術(shù)的不斷發(fā)展，許多疾病的治療已經(jīng)有比較有效的治療藥物，越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)被設(shè)計(jì)成非劣效性/等效性試驗(yàn)。非劣效性/等效性試驗(yàn)指使用有效的干預(yù)方法或治療作為對(duì)照的試驗(yàn)，而不是采用臨床試驗(yàn)中的“金標(biāo)準(zhǔn)”對(duì)照一安慰劑。如果試驗(yàn)的目的是研究新療法對(duì)某些疾病患者死亡率或病癥轉(zhuǎn)歸的影響，則常常要進(jìn)行非劣效性/等效性試驗(yàn)。如果有明顯倫理學(xué)原因，比如對(duì)某種疾病已經(jīng)有比較有效的療法，那么我們就應(yīng)當(dāng)使用這些活性有效治療中的一種作為對(duì)照，而不是按

2、照赫爾辛基宣言和ICH E10中所規(guī)定使用安慰劑對(duì)照。在非劣效/等效性試驗(yàn)中，試驗(yàn)?zāi)康牟辉偈菫榱俗C明新藥優(yōu)效于標(biāo)準(zhǔn)有效藥，而是驗(yàn)證試驗(yàn)藥療效不比陽(yáng)性對(duì)照藥差或者是等效于一個(gè)事先給定的、臨床上可以接受的界值，這個(gè)界值稱為非劣效性/等效性界值。
　　 當(dāng)前許多臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)為非劣效性試驗(yàn)，其主要療效指標(biāo)很多為等級(jí)定性指標(biāo)，如臨床療效的評(píng)價(jià)、疾病的臨床分期、病癥嚴(yán)重程度的臨床分級(jí)、中醫(yī)診斷的一些臨床癥狀等。對(duì)于兩組等級(jí)資料樣本中無(wú)差異

3、的檢驗(yàn)假設(shè)，通常采用Wilcoxon-Mann-Whitney檢驗(yàn)。比值比模型同樣也適用于兩組等級(jí)資料樣本的比較，但由于模型參數(shù)會(huì)隨著等級(jí)層次的增加而增加，這就意味檢驗(yàn)效能提高需要增加樣本量，不適合小樣本等級(jí)資料的比較。Mehta曾提出過(guò)相關(guān)的模型評(píng)價(jià)等級(jí)資料的非劣效性，但其方法過(guò)于復(fù)雜，實(shí)際應(yīng)用中不太方便。因此本課題引入了非參數(shù)概率模型的方法評(píng)價(jià)等級(jí)資料的非劣效性。本課題詳細(xì)介紹了非參數(shù)概率模型方法評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)中等級(jí)資料的非劣效性，非

4、參數(shù)概率模型是基于Wilcoxon-Mann-Whitney檢驗(yàn)的一種秩和檢驗(yàn)方法，根據(jù)非參數(shù)概率模型構(gòu)建檢驗(yàn)假設(shè)，計(jì)算漸近方差和處理效應(yīng)PE的估計(jì)值，多篇文獻(xiàn)曾經(jīng)證明了處理效應(yīng)PE近似服從正態(tài)分布，因此本課題利用PE和非劣效界值之間的差異構(gòu)建區(qū)間假設(shè)檢驗(yàn)，獲得檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量以及p值。本課題通過(guò)一個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)例對(duì)此模型的具體應(yīng)用進(jìn)行闡述，并編寫了非參數(shù)概率模型檢驗(yàn)的SAS宏程序。
　　 第一部分研究結(jié)果顯示：非參數(shù)概率模型是基于秩次

5、并結(jié)合了概率計(jì)算的一種非參數(shù)方法，因此它不僅能夠適用于等級(jí)資料的非劣效性，對(duì)于不服從正態(tài)分布的任意參數(shù)資料也能夠通過(guò)排秩進(jìn)行非劣效性評(píng)價(jià)。非參數(shù)概率模型的非劣效評(píng)價(jià)最后是通過(guò)處理效應(yīng)的值進(jìn)行類似于t檢驗(yàn)，對(duì)于大樣本資料可以類似于正態(tài)分布進(jìn)行計(jì)算，當(dāng)樣本量比較小的時(shí)候(n＜50時(shí))，可以通過(guò)公式估計(jì)計(jì)算TN的自由度，因此其適應(yīng)性比較廣，并能夠得到比較精確的結(jié)果，對(duì)于促進(jìn)臨床試驗(yàn)的發(fā)展起到舉足輕重的作用。在臨床試驗(yàn)實(shí)踐中，統(tǒng)計(jì)分析人員可以結(jié)

6、合自身的數(shù)據(jù)集運(yùn)行本文中的SAS宏程序，分析工作將非常高效便捷。當(dāng)然，使用本文介紹的等級(jí)資料的非劣效性評(píng)價(jià)過(guò)程，也存在一些缺陷和不足，如等級(jí)資料的非劣效性界值確定仍然是個(gè)難題，這需要統(tǒng)計(jì)專家和臨床專家共同合作確定非參數(shù)概率模型中的非劣效性界值。另外，本文中的非劣效性評(píng)價(jià)未考慮協(xié)變量的效應(yīng)，臨床試驗(yàn)中應(yīng)盡可能根據(jù)試驗(yàn)的實(shí)際情況消除協(xié)變量的影響。
　　 在新藥臨床試驗(yàn)中，當(dāng)療效指標(biāo)數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布時(shí)，傳統(tǒng)的等效性假設(shè)檢驗(yàn)根據(jù)兩種藥物

7、處理組的療效均數(shù)以及等效性界值構(gòu)建檢驗(yàn)假設(shè)。等效性檢驗(yàn)假設(shè)公式的左端和右端為等效性界值-δ和δ，δ是在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段由臨床專家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家共同商討決定并在試驗(yàn)方案中闡明。傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)方法評(píng)價(jià)服從正態(tài)分布數(shù)據(jù)的等效性時(shí)，主要考慮的是兩組均數(shù)的等效性。Bauer P和Bauer MM等曾提出只用均數(shù)等效性證明試驗(yàn)等效性是不夠的，他們認(rèn)為即使療效指標(biāo)的均數(shù)很接近，倘若兩者療效方差相對(duì)較大，容易使個(gè)別的病人獲得過(guò)度療效或沒有療效的風(fēng)險(xiǎn)增加。從另一方

8、面來(lái)說(shuō)，如果所有病人服用新藥后療效都很差，并且療效數(shù)值都很接近(即變異性很小)，可以認(rèn)為大部分病人服用新藥后療效差于標(biāo)準(zhǔn)有效藥。因此，兩組藥物療效的均數(shù)和方差的聯(lián)合等效較單純的均數(shù)等效更加完善。貝葉斯方法通過(guò)二維聯(lián)合把兩組樣本的均數(shù)和方差結(jié)合在一起，不僅考慮了兩組正態(tài)分布的均數(shù)位置而且考慮到它的方差變異大小。基于貝葉斯理論，對(duì)均數(shù)以及方差的后驗(yàn)密度分布同時(shí)進(jìn)行等效性評(píng)價(jià)。本課題分別闡述了傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)方法和貝葉斯方法評(píng)價(jià)正態(tài)分布資料數(shù)據(jù)的

9、等效性，并通過(guò)實(shí)例探討了其具體的應(yīng)用過(guò)程，最后運(yùn)用蒙特卡羅模擬方法對(duì)兩種方法的檢驗(yàn)效能進(jìn)行比較。
　　 第二部分研究結(jié)果顯示：對(duì)于正態(tài)分布資料來(lái)說(shuō)，傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)針對(duì)固定的等效性界值，有現(xiàn)成的較成熟公式可以應(yīng)用，并且其公式運(yùn)用簡(jiǎn)單，無(wú)論是手算還是運(yùn)用統(tǒng)計(jì)軟件(如SAS、SPSS)都很容易實(shí)現(xiàn)。但其局限是：此種方法只考慮兩組均數(shù)分布情況，沒有考慮方差變異度比值，犯一類錯(cuò)誤的概率較高。本課題運(yùn)用的貝葉斯方法彌補(bǔ)了傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)方法的局限

10、，不僅聯(lián)合考慮了均數(shù)的位置變化和方差的變異度，而且形成的聯(lián)合密度分布函數(shù)使二者有機(jī)的結(jié)合起來(lái)，使結(jié)果更加全面可信。模擬試驗(yàn)也證明了在等效性評(píng)價(jià)方面貝葉斯方法的檢驗(yàn)效能要比傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)稍高。但由于不同分布類型資料的聯(lián)合分布密度公式較為復(fù)雜，且HPD置信區(qū)間曲線圖繪制過(guò)程以及精確概率計(jì)算較繁瑣，目前尚無(wú)統(tǒng)一公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，故貝葉斯方法尚未得到普遍應(yīng)用。所以今后國(guó)內(nèi)有必要加強(qiáng)貝葉斯方法評(píng)價(jià)等效性的理論研究，形成一套簡(jiǎn)單易行的方法，將有利于我國(guó)新藥