固體脂質(zhì)納米粒

1、藥劑學(xué),主編 楊明 李小芳,全國(guó)普通高等中醫(yī)藥院校藥學(xué)類專業(yè)“十三五”規(guī)劃教材（第二輪規(guī)劃教材）,第十一章 藥物制劑新技術(shù),第六節(jié) 納米粒制備技術(shù),要 點(diǎn) 導(dǎo) 航,1．重點(diǎn) 納米粒的含義、特點(diǎn)、分類及制備方法。2．難點(diǎn) 納米粒的質(zhì)量評(píng)價(jià)。,目 錄,一、 概述二、 納米粒的制備三、 固體脂質(zhì)納米粒的制備四、 納米粒的質(zhì)量評(píng)價(jià),一、概述納米粒（nanoparticles）是由高分子物質(zhì)組

2、成，將藥物溶解、吸附或包裹于材料中制成的粒徑在10nm～100nm范圍內(nèi)的固態(tài)膠體載藥微粒?？煞譃楣羌軐?shí)體型的納米球（nanosphere）和膜殼藥庫(kù)型的納米囊（nanocapsule）。亞微粒（submicroparticle）：粒徑在100nm～1000nm范圍，可分為亞微囊（submicrocapsules）和亞微球（submicrospheres）。,第六節(jié) 納米粒制備技術(shù),納米粒作為藥物載體的優(yōu)越性,（1）緩釋藥物，從

3、而延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。（2）達(dá)到靶向輸送的目的。納米粒經(jīng)靜脈注射，一般被巨噬細(xì)胞攝取，主要分布于肝（60％～90％）、脾（2％～10％）和肺（3％～10％），少量進(jìn)入骨髓。有些納米粒具有在腫瘤中聚集的傾向，因此作為抗癌藥物載體是納米粒最有價(jià)值的應(yīng)用之一。（3）可提高藥物生物利用度，減少給藥劑量，從而減輕或避免毒副作用（4）保護(hù)藥物，提高藥物的穩(wěn)定性。載體包裹后可避免多肽等一些藥物在消化道的失活。,二、納米粒的制備,(一)制備方法1

4、.乳化聚合法 以水作連續(xù)相的乳化聚合法是目前制備納米粒、亞微粒的方法之一。此法系將單體分散于水相乳化劑中的膠束內(nèi)或乳滴中，遇OH－或其他引發(fā)劑分子發(fā)生聚合，膠束及乳滴作為提供單體的倉(cāng)庫(kù)，乳化劑對(duì)相分離的納米粒也起防止聚集的穩(wěn)定作用。聚合反應(yīng)終止后，經(jīng)分離呈固態(tài)，即得。制備過(guò)程中，應(yīng)注意介質(zhì)pH值對(duì)載藥的影響；另外，制備過(guò)程中的攪拌速度、溫度等對(duì)納米粒的粒徑有影響，也可進(jìn)一步影響到載藥量。,2.液中干燥法 亦可稱溶劑蒸發(fā)（揮發(fā)）法，

5、是由含高分子材料和藥物的油相，分散于有乳化劑的水相中，制成O/W型乳狀液，油相中的有機(jī)溶劑被蒸發(fā)除去，原來(lái)的油滴逐漸變成納米粒。納米粒的粒徑取決于溶劑蒸發(fā)之前形成乳滴的粒徑，可通過(guò)攪拌速率、分散劑的種類和用量、有機(jī)相及水相的比例和黏度、容器及攪拌器的形狀和溫度等因素調(diào)節(jié)。,(一)制備方法,3.自動(dòng)乳化法 系在特定條件，乳狀液中的乳滴由于界面能降低和界面騷動(dòng)，而形成更小的納米級(jí)乳滴，再經(jīng)交聯(lián)固化、分離，即得納米粒。4.天然高分子

6、凝聚法 系由高分子材料通過(guò)化學(xué)交聯(lián)、加熱變性或鹽析脫水等方法使其凝聚制得納米粒。 除以上方法外，還有聚合膠束法、溶劑-非溶劑法、復(fù)乳法、鹽析法等。,(一)制備方法,（二）舉例,【處方】曲安奈德 20mg PLA 400mg 【制法】取處方量曲安奈德與PLA溶于2ml氯仿中作為油相，與0.5％明膠溶液40ml在15℃以下超聲乳化45分鐘制得O/W型乳狀液，再升溫至40℃緩慢蒸發(fā)氯仿，再超聲蒸發(fā)45分鐘除盡氯仿，離心，水洗后將

7、納米?；鞈矣谒?，凍干而得。【注釋】 曲安奈德為有效成分；PLA為載體材料。采用液中干燥法，所制納米粒平均粒徑為476nm，收率79.2％，其中藥物收率71％，載藥量4.5％。,曲安奈德聚乳酸納米粒的制備,三、固體脂質(zhì)納米粒的制備,固體脂質(zhì)納米粒（solid lipid nanoparticles，SLN）系指以生理相容的高熔點(diǎn)脂質(zhì)為骨架材料制成的納米粒。,喜樹堿固體脂質(zhì)納米粒,三、固體脂質(zhì)納米粒的制備,常用的固體脂質(zhì)材料為高熔點(diǎn)脂質(zhì)材

8、料，有飽和脂肪酸（硬脂酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、山崳酸）的甘油酯（三酯、雙酯、單酯及其混合酯）、硬脂酸、癸酸、甾體（如膽固醇）等。乳化劑可用多種磷脂以及合成乳化劑等，以混合乳化劑的效果為好。SLN既具有納米粒的物理穩(wěn)定性高、藥物泄露少、緩釋性好的特點(diǎn)，又有毒性低、易于大規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。,固體脂質(zhì)納米粒的制備方法,（一）熔融?勻化法（melt-homogenization）　　 系制備SLN的經(jīng)典方法，即將熔融的高熔點(diǎn)脂

9、質(zhì)、磷脂和表面活性劑在70ºC以上高壓勻化，冷卻后即得粒徑?。s300 nm）、分布窄的納米粒。（二）冷卻?勻化法（cold--homogenization） 系將藥物與高熔點(diǎn)脂質(zhì)混合熔融并冷卻后，與液氮或干冰一起研磨，然后和表面活性劑溶液在低于脂質(zhì)熔點(diǎn)5ºC～10ºC的溫度進(jìn)行多次高壓勻化。此法所得納米粒粒徑較大，適用于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物。,固體脂質(zhì)納米粒的制備方法,（三）納米乳法（nanoemul

10、sion）　 先在熔融的高熔點(diǎn)脂質(zhì)中加入磷脂、助乳化劑與水制成微乳，再倒入冰水中冷卻，即得納米粒。 此法的關(guān)鍵是選用恰當(dāng)?shù)闹榛瘎?。助乳化劑?yīng)為藥用短鏈醇或非離子型表面活性劑，其分子長(zhǎng)度通常約為乳化劑分子長(zhǎng)度的一半。,四、納米粒的質(zhì)量評(píng)價(jià),（一）形態(tài)、粒徑及其分布 （二）ζ電位（三）再分散性 （四）包封率與滲漏率（五）藥物釋放速率 （六）有機(jī)溶劑殘留量,納米粒的質(zhì)量評(píng)價(jià),,四、納米粒的質(zhì)量評(píng)價(jià),（一）形態(tài)、

11、粒徑及其分布 一般采用電鏡觀察其形態(tài)，應(yīng)為球形或類球形，無(wú)粘連。粒徑及其分布可采用激光散射粒度分析儀測(cè)定，或電鏡照片經(jīng)計(jì)算機(jī)軟件分析，再繪制直方圖或粒徑分布圖。粒徑分布范圍應(yīng)狹窄，并符合其使用要求。,四、納米粒的質(zhì)量評(píng)價(jià),（二）ζ電位納米粒的ζ電位與其穩(wěn)定性有關(guān)。ζ電位低時(shí)，粒子易于聚集，體系不穩(wěn)定；反之，ζ電位高時(shí)（大于15mV），粒子難于沉降、聚集，體系呈穩(wěn)定狀態(tài)。ζ電位可采用激光粒度分析儀測(cè)定。,四、納米粒的質(zhì)量評(píng)價(jià),

12、（三）再分散性 凍干品外觀應(yīng)呈細(xì)膩疏松的塊狀物，且色澤均勻。加入適量的液體介質(zhì)振搖，應(yīng)即刻分散成幾乎澄清的均勻膠體溶液。再分散性可用含有不同量納米粒介質(zhì)的濁度變化來(lái)表示，若濁度與一定量介質(zhì)中分散的納米粒量呈近似線性關(guān)系，表明能再分散。線性回歸的相關(guān)系數(shù)越接近1，表示再分散性越好。,四、納米粒的質(zhì)量評(píng)價(jià),（四）包封率與滲漏率 包封率測(cè)定時(shí)，可采用透析、凝膠柱、低溫超速離心等方法分離液體介質(zhì)中的納米粒，然后分別測(cè)定體系中的總藥量和

13、游離的藥量，再按下式計(jì)算包封率。若為凍干品，則應(yīng)分散在液體介質(zhì)后再進(jìn)行測(cè)定。一般要求，包封率不應(yīng)低于80%。式中，W—體系中的總藥量；Wo—體系中游離的藥量。納米粒貯存一定時(shí)間后需再測(cè)定包封率，計(jì)算貯存后的滲漏率。,,四、納米粒的質(zhì)量評(píng)價(jià),（五）藥物釋放速率 可參照《中國(guó)藥典》附錄釋放度測(cè)定法進(jìn)行測(cè)定，亦可采用薄膜透析管進(jìn)行測(cè)定。若起始30分鐘納米粒的釋藥量低于40％，。則認(rèn)為突釋合格。,四、納米粒的質(zhì)量評(píng)價(jià),（六）有機(jī)溶劑