神經(jīng)元凋亡時(shí)c-Jun對(duì)Dp5表達(dá)調(diào)控的研究.pdf

1、中山大學(xué)博士學(xué)位論文神經(jīng)元凋亡時(shí)cJun對(duì)Dp5表達(dá)調(diào)控的研究姓名：馬馳申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：藥理學(xué)指導(dǎo)教師：黎明濤20070530中山大學(xué)博士論文神經(jīng)元凋1：：時(shí)cJun對(duì)op5喪達(dá)調(diào)控的研究致可以分成三大類，抗凋亡成員如Bcl2，BciXL，MCL1，它們含有BHl4結(jié)構(gòu)域：促凋亡家族成員如BAX，BAK，含有BHI4結(jié)構(gòu)域，激活后構(gòu)型發(fā)生變化，形成寡聚體在線粒體外膜上形成孔道增加其通透性。第三類足只含BH3結(jié)構(gòu)域的BH3only

2、蛋白家族成員，包括Dp5、Bim、Puma、Noxa、Bmf等，BH3only蛋白通過(guò)與Bcl2家族抗凋亡蛋白成員相互作用解除其對(duì)BAX的抑制，或直接與BAX作用激活其功能而發(fā)揮促凋亡作用。目前認(rèn)為，BH3only蛋白是凋亡機(jī)制啟動(dòng)的關(guān)鍵因素，在凋亡中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。Dp5是在神經(jīng)元凋亡過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)表達(dá)上調(diào)的BH3only蛋白。它主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)；并且其表達(dá)在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中呈時(shí)相性變化。已報(bào)道，過(guò)表達(dá)Dp5可誘發(fā)神

3、經(jīng)元凋亡；敲除或干擾Dp5可有效抑制多種凋亡刺激引起的神經(jīng)元凋亡，說(shuō)明Dp5在神經(jīng)元凋亡中發(fā)揮重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，多條信號(hào)通路參與了Dp5的表達(dá)調(diào)控。在非神經(jīng)元細(xì)胞中的研究中發(fā)現(xiàn)，在NIH3T3細(xì)胞系中，過(guò)表達(dá)E2Fl可以誘導(dǎo)Dp5表達(dá)；在造血祖細(xì)胞中，PDK通路通過(guò)調(diào)節(jié)與Dp5基因3’抑制元件相結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子DREAM而調(diào)控其表達(dá)。神經(jīng)元凋亡過(guò)程中，Dp5表達(dá)調(diào)控的報(bào)道主要集中在JNK通路。多種神經(jīng)元損傷／凋亡模型如交感神經(jīng)元撤NG

4、F凋亡模型、8淀粉樣蛋白引起的大腦皮質(zhì)神經(jīng)元神經(jīng)元凋亡模型、脊髓損傷模型中發(fā)現(xiàn)，JNK激活并介導(dǎo)了Dp5的表達(dá)上調(diào)。在撤鉀誘導(dǎo)的小腦顆粒神經(jīng)元(eerebellargranuleneurons。CGNs)凋亡模型中發(fā)現(xiàn)，INK上游激酶MLK的抑制劑CEPl347有效阻斷INK／eJun通路的同時(shí)，可抑制Dp5mRNA的表達(dá)上調(diào)，說(shuō)明INK活性介導(dǎo)了Dp5的表達(dá)上調(diào)。我們實(shí)驗(yàn)室研究也發(fā)現(xiàn)，用另一個(gè)MLK抑制劑CEPll004及INK抑制劑

5、SP600125阻斷INK活性可有效抑制撤鉀引起的Dp5mRNA增加，說(shuō)明INK的確介導(dǎo)了凋亡時(shí)Dp5基因的表達(dá)上調(diào)。但是INK存在眾多的底物，僅神經(jīng)元凋亡中就報(bào)道的轉(zhuǎn)錄因子就有數(shù)個(gè)，如eJun，ATF2，Elkl，p53，NFAT4，Smad7和JDP2，到目前為止INK究竟通過(guò)哪個(gè)轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)Dp5表達(dá)上調(diào)并不清楚。轉(zhuǎn)錄因子cJun是INK的公認(rèn)底物，并且在神經(jīng)元凋亡過(guò)程中發(fā)揮重要的促凋亡作用。已闡明CGN撤鉀凋亡過(guò)程中eJun被激