癌癥診治用納米硅質(zhì)體的制備及功能研究.pdf

1、癌癥是威脅人類(lèi)健康和生存的重大疾病,長(zhǎng)期以來(lái),廣大科研人員不斷探索和開(kāi)發(fā)各種各樣的治療方法,藥物載體是其中重要的一方面,因?yàn)樗梢杂行У胤乐顾幬锝到?將藥物輸送到病變區(qū)域,降低毒副作用,提高治療效果。然而,隨著時(shí)代的發(fā)展,傳統(tǒng)藥物載體逐漸暴露出了一些缺點(diǎn),如穩(wěn)定性差、生物相容性差、載藥量低、腫瘤靶向富集少、體內(nèi)循環(huán)時(shí)間短等,這些問(wèn)題極大地降低了藥物的生物利用度,增加了患者的痛苦,因此,迫切需要發(fā)展新型藥物載體。當(dāng)前,藥物載體正向著可控化

2、、智能化、綠色化和診療一體化的方向發(fā)展,不斷涌現(xiàn)出了各種具有良好發(fā)展前景的新型載體。有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合載體材料就是其中的一種,它綜合了有機(jī)物和無(wú)機(jī)物的特性,具備獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。本文以有機(jī)無(wú)機(jī)復(fù)合材料的一種——硅質(zhì)體作為研究對(duì)象,從有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合脂質(zhì)分子設(shè)計(jì)的角度出發(fā),在藥物載體的結(jié)構(gòu)控制釋放、光控釋放、光動(dòng)力治療,以及光動(dòng)力治療結(jié)合磁共振成像等方面開(kāi)展了系統(tǒng)的研究。
　　研究了有機(jī)無(wú)機(jī)復(fù)合脂質(zhì)結(jié)構(gòu)對(duì)硅質(zhì)體藥物釋放性能的影響。通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)分

3、子親疏水基團(tuán)的比例,合成了4種不同結(jié)構(gòu)的復(fù)合脂質(zhì)分子,利用溶膠凝膠和自組裝技術(shù)獲得了四種具有不同表層硅酸鹽網(wǎng)絡(luò)致密度的新型硅質(zhì)體,并以親水藥物阿霉素和疏水藥物紫杉醇為代表,成功制備了4種阿霉素硅質(zhì)體和4種紫杉醇硅質(zhì)體。通過(guò)體外藥物釋放行為和細(xì)胞毒性的對(duì)比分析,闡明了載體對(duì)藥物的釋放性能與相應(yīng)復(fù)合脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,各載體對(duì)藥物均具有良好的緩釋作用,當(dāng)疏水基團(tuán)相同時(shí),親水硅烷數(shù)量越多,藥物的釋放速率越慢;當(dāng)親水硅烷相同時(shí),疏

4、水基團(tuán)越多,對(duì)親水藥物的釋放越快,而對(duì)疏水藥物的釋放則越慢。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,各載藥硅質(zhì)體對(duì)細(xì)胞的抑制作用與其藥物釋放行為一致,即載體對(duì)藥物的釋放越快,則相同藥物濃度和相同孵育時(shí)間下對(duì)細(xì)胞的抑制作用也越明顯,充分體現(xiàn)了分子結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)對(duì)脂質(zhì)雙層滲透性的有效調(diào)控。
　　開(kāi)展了高度穩(wěn)定靈敏的光響應(yīng)控制釋藥載體材料的研究。通過(guò)有機(jī)合成的方法將光敏感基團(tuán)偶氮苯與復(fù)合脂質(zhì)相結(jié)合,獲得了一種新型的光響應(yīng)有機(jī)無(wú)機(jī)復(fù)合脂質(zhì)分子,進(jìn)而制備了脂質(zhì)雙層富

5、含偶氮苯基團(tuán)的光響應(yīng)囊泡載體。通過(guò)紫外可見(jiàn)吸收光譜研究了囊泡中偶氮苯基團(tuán)光致異構(gòu)的情況,闡明了光致異構(gòu)的影響因素。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,脂質(zhì)雙層中偶氮苯基團(tuán)與脂質(zhì)雙鏈主要以交替排列的方式分布,在紫外光和可見(jiàn)光輪流照射下,雙層中的偶氮苯能順利地實(shí)現(xiàn)可逆的構(gòu)型異構(gòu),且其反-順異構(gòu)化比例可達(dá)到33.4％。以染料尼羅紅作為模型藥物,研究了光響應(yīng)載體的光控釋藥性能。研究發(fā)現(xiàn),在紫外光照下,載體在20 min內(nèi)即可釋放48.2%的尼羅紅,表現(xiàn)出靈敏的光響應(yīng)

6、控制釋藥能力。
　　研制了具有光動(dòng)力治療和熒光診斷功能的硅質(zhì)體。將卟啉基團(tuán)引入復(fù)合脂質(zhì)分子中,合成了含有雙鏈、硅烷頭部、卟啉基團(tuán)的新型復(fù)合脂質(zhì),制備了相應(yīng)的卟啉硅質(zhì)體光動(dòng)力載體材料,其光敏劑載藥量可高達(dá)33.4%。通過(guò)包載親水性染料鈣黃綠素研究了卟啉硅質(zhì)體的囊泡結(jié)構(gòu);通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)和討論分析,研究了載體雙層中卟啉基團(tuán)的聚集和排列方式、化學(xué)共價(jià)鍵連卟啉基團(tuán)的重要作用、單線(xiàn)態(tài)氧產(chǎn)生的情況并解釋了其產(chǎn)生機(jī)理,探討載體被細(xì)胞攝取的方式,并

7、通過(guò)細(xì)胞形態(tài)變化和MTT方法研究了光動(dòng)力治療效果,在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了初步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn),考察載體在大鼠血液中的循環(huán)動(dòng)力學(xué)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,卟啉硅質(zhì)體脂質(zhì)雙層中卟啉基團(tuán)基本不存在聚集情況,其與雙鏈之間主要以交替方式有序排列,在紫外光照射下,載體呈現(xiàn)出明顯的紅色熒光。在重水和細(xì)胞中卟啉硅質(zhì)體均能顯著地產(chǎn)生單線(xiàn)態(tài)氧,且產(chǎn)生效率與濃度和時(shí)間成正比。激光共聚焦顯微鏡圖片清楚地顯示載體以?xún)?nèi)吞方式被腫瘤細(xì)胞攝取,且主要聚集于溶酶體中。載體對(duì)細(xì)胞表現(xiàn)出很低的暗

8、毒性和顯著高的光毒性,且在血液中具有長(zhǎng)循環(huán)的特點(diǎn),體現(xiàn)了其作為藥物載體的顯著優(yōu)勢(shì)。
　　構(gòu)建了同時(shí)具有磁共振成像與光動(dòng)力治療功能的診療一體化納米粒子。在前一章合成的基礎(chǔ)上,將卟啉與金屬錳卟啉衍生物相結(jié)合,制備了一種內(nèi)有雙層卟啉基團(tuán)外有金屬錳卟啉的新型納米粒子,其中脂質(zhì)雙層中的卟啉用于光動(dòng)力治療,外層的錳卟啉用于磁共振成像。研究了該類(lèi)粒子的制備方法、光譜性質(zhì)、單線(xiàn)態(tài)氧產(chǎn)生效率、細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn),并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行體外磁共振成像效果和光動(dòng)力