OPN、RhoA、CRP與原發(fā)性高血壓關(guān)系的研究.pdf

1、原發(fā)性高血壓是由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用而引起的多基因疾病。盡管人類基因組計劃已經(jīng)完成和功能基因組學(xué)不斷完善，然而到目前為止，原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)理仍未明了。識別高血壓相關(guān)基因是一重要研究內(nèi)容，也是多年未解決的難題。我們以往曾用基因芯片技術(shù)篩查誘導(dǎo)血管病變的基因，發(fā)現(xiàn)骨橋蛋白（OPN）與RhoA基因均為血管損傷細(xì)胞模型中的上調(diào)基因。進(jìn)一步功能研究發(fā)現(xiàn)OPN在自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）血管中的表達(dá)明顯高于正常對照鼠（WKY），且OPN促

2、進(jìn)SHR大鼠血管細(xì)胞遷移和表型轉(zhuǎn)化；RhoA/ROK激酶信號通路涉及這一血管細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化及遷移過程；提示OPN與RhoA可能參與高血壓血管重塑過程。而血管重塑是高血壓發(fā)生發(fā)展的基本病理生理過程，因此提出OPN與RhoA可能為高血壓的候選基因。 尋找與原發(fā)性高血壓發(fā)生發(fā)展相關(guān)的生物標(biāo)記，以便在高血壓靶器官損傷之前就對疾病進(jìn)行干預(yù)，亦為當(dāng)前高血壓防治研究的熱點(diǎn)。近年來多項(xiàng)研究顯示，慢性低度炎癥與原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，提示炎癥可

3、能與高血壓互相影響，互為因果。但究竟哪一種炎癥因子涉及高血壓的疾病過程尚不清楚。骨橋蛋白和C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）均為參與血管炎癥反應(yīng)的重要因子，但與高血壓發(fā)生的關(guān)系尚未明確。 本研究通過病例-對照研究探討OPN和RhoA基因與原發(fā)性高血壓的相關(guān)性；同時檢測原發(fā)性高血壓患者與正常健康者的血清骨橋蛋白（OPN）與高敏C-反應(yīng)蛋白濃度，探討其與高血壓發(fā)生的關(guān)系。 第一部分、骨橋蛋白及RhoA基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的相關(guān)

4、性研究 采用病例-對照研究設(shè)計，選取713例原發(fā)性高血壓患者和663例正常血壓對照者為研究對象。對OPN和RhoA基因共12個常見單核苷酸多態(tài)性多態(tài)性（SNPs）位點(diǎn)進(jìn)行基因分型，通過比較研究探討與原發(fā)性高血壓發(fā)病相關(guān)的基因。我們發(fā)現(xiàn)骨橋蛋白基因的10個單核苷酸多態(tài)性（SNPs）位點(diǎn)和RhoA基因的2個SNPs位點(diǎn)的基因型和等位基因頻率在原發(fā)性高血壓組和正常對照組中均無統(tǒng)計學(xué)差異。通過多因子降維法（MDR）進(jìn)行基因內(nèi)及基因-基因

5、間交互作用的分析，選出可能存在交互效應(yīng)的最優(yōu)多態(tài)性位點(diǎn)組合模型，包括骨橋蛋白基因的T8975C位點(diǎn)、rs1126772位點(diǎn)和RhoA基因的rs6784820位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)OPN基因的T8975C位點(diǎn)與rs1126772位點(diǎn)存在一個很強(qiáng)的基因內(nèi)交互作用，并且由這兩個位點(diǎn)組成的模型與RhoA基因的rs6784820位點(diǎn)存在一個較強(qiáng)的基因-基因間的交互作用。單倍型分析表明，由骨橋蛋白基因的T8975C位點(diǎn)和rs1126772位點(diǎn)組成的單倍型，以及

6、由骨橋蛋白基因T8975C位點(diǎn)、rs1126772位點(diǎn)和RhoA基因rs6784820位點(diǎn)組成的單倍型頻率在原發(fā)性高血壓組和正常對照組中有統(tǒng)計學(xué)差異，并且經(jīng)過FDR校正、Bonferroni校正后，這兩組單倍型頻率在原發(fā)性高血壓組和正常對照組中仍有統(tǒng)計學(xué)差異。提示OPN基因T8975C、rs1126772和 RhoA基因rs6784820多態(tài)位點(diǎn)之間的交互作用與原發(fā)性高血壓相關(guān)，但OPN、RhoA基因型與血清OPN等表型分析未顯示陽性結(jié)

7、果。類似結(jié)果尚未見報道。 第二部分、骨橋蛋白、C-反應(yīng)蛋白與原發(fā)性高血壓的關(guān)系 對218例原發(fā)性高血壓患者和206例年齡、性別均衡的正常對照者，用酶聯(lián)免疫法測定血清OPN濃度，高敏免疫比濁法測定hs-CRP濃度，并分析其與總膽固醇，高密度脂蛋白膽固醇，甘油三酯，空腹血糖，血尿酸和血尿素氮等危險因素的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)原發(fā)高血壓患者組OPN與hs-CRP濃度均顯著高于正常對照組，且二者呈正相關(guān)，進(jìn)一步分析顯示血清OPN與Ln(

8、hs-CRP)均與年齡、體重指數(shù)、血尿素氮、尿酸呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇呈負(fù)相關(guān)。工作特征（ROC）曲線分析顯示hs-CRP與高血壓的關(guān)系較其它因素更具有危險性，當(dāng)hs-CRP為0.285mg/L時，敏感度和特異度之和達(dá)到最大，敏感度和特異度分別為90.7％和89.3％。Logistic回歸分析顯示，在校正年齡、體重指數(shù)、空腹血糖、甘油三酯、血尿酸、血尿素氮及高密度脂蛋白膽固醇后，hs-CRP與高血壓獨(dú)立相關(guān)，提示hs-CRP可能