阿托伐他汀改善自發(fā)性高血壓大鼠左心功能及其機(jī)制研究.pdf

1、研究背景： 以往研究表明，他汀類藥物(statins)，3'羥基-3'呷基戊二酰輔酶A(3—hydroxy-3—methylglutarylcoenzyme，HMG—COA)還原酶抑制劑，具有多種非調(diào)脂作用，能使罹患不同類型心臟疾病的患者受益。近幾年，不斷地有臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究證據(jù)表明，不同種類他汀類藥物的使用能有助于心力衰竭患者心功能的提高。細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)對(duì)心臟功能非常重要，心肌細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)蛋白的異常在心力衰竭發(fā)生和發(fā)展中起到不

2、可忽視的作用。然而，目前尚不清楚他汀類藥物改善心臟功能是否與鈣調(diào)節(jié)蛋白的變化有關(guān)。 目的： 本課題研究atorvastatin對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneouslyhypertensiverat，SHR)左心功能的影響，主要關(guān)注藥物對(duì)心肌組織鈣調(diào)節(jié)蛋白的作用，包括肌漿網(wǎng)Ca2+—ATP酶SERCA(sarcoplasmicreticulumCa2+—adenosinetriphosphatase)，磷酸受納蛋白P

3、LB(phospholamban)以及磷酸化PLB(phosphorylatedPLB)。我們將首次在體研究他汀類藥物可否通過影響心肌鈣調(diào)節(jié)蛋白從而促進(jìn)自發(fā)性高血壓大鼠左心室功能改善，以闡明對(duì)鈣調(diào)節(jié)蛋白的影響是他汀類藥物改善左心室功能的可能機(jī)制之一。 方法： 8周齡健康雄性SHR以及同周齡雄Wistar—Kyoto(WKY)大鼠分組后分別予以1ml蒸餾水，atorvastatin(50mg/kg/day)，amlodip

4、ine(2mg/kg/day)，或兩種藥物共用，混合于1ml蒸餾水中灌胃，每日一次共十周。Amlodipine在此作為血壓控制對(duì)照藥物使用。期間每周測(cè)尾動(dòng)脈收縮壓(SBP)，每二周行超聲心動(dòng)圖檢查，最后以有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)方法測(cè)平均動(dòng)脈壓(MAP)和收縮期和舒張期左室內(nèi)壓最大變化速率(±dp/dtmax)。抽取動(dòng)脈血測(cè)血脂水平；以病理學(xué)方法檢測(cè)心肌細(xì)胞橫徑(TDM)和膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF)；用Westernblot檢測(cè)心肌組織中SERCA，

5、PLB和磷酸化PLB蛋白水平的表達(dá)；測(cè)定心肌肌漿網(wǎng)SERCA活性；測(cè)定心肌組織羥脯氨酸含量；ELISA法檢測(cè)心肌組織內(nèi)炎癥因子IL-6，IL-10和TNF—α含量。 結(jié)果： 8～18周齡SHR血壓逐漸增高，伴有左心室/體重比增加，TDM增大，以及CVF和羥脯氨酸含量增高，這提示SHR大鼠存在明顯左心室肥大，心室發(fā)生重構(gòu)。此外，SHR心肌組織內(nèi)炎癥因子水平異常，IL-6和TNF—α濃度增高，IL-10濃度降低。Atorva

6、statin和amlodipine兩藥均使SHR血壓下降，使其左心室重構(gòu)指標(biāo)和炎癥因子水平有所改善。與WKY相比，SHR左心室收縮和舒張功能逐漸衰退，心肌組織內(nèi)SERCA和磷酸化PLB蛋白水平表達(dá)減少，SERCA活性亦降低。我們發(fā)現(xiàn)使用atorvastatin后SHR左心室功能障礙得到有效控制，并且鈣調(diào)節(jié)蛋白亦向著有利于心功能的方向變化，SERCA和磷酸化PLB表達(dá)有所上調(diào)，SERCA活性有所增加。 結(jié)論： 我們的研究表