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1、研究背景: 以往研究表明,他汀類藥物(statins),3'羥基-3'呷基戊二酰輔酶A(3—hydroxy-3—methylglutarylcoenzyme,HMG—COA)還原酶抑制劑,具有多種非調(diào)脂作用,能使罹患不同類型心臟疾病的患者受益。近幾年,不斷地有臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究證據(jù)表明,不同種類他汀類藥物的使用能有助于心力衰竭患者心功能的提高。細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)對(duì)心臟功能非常重要,心肌細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)蛋白的異常在心力衰竭發(fā)生和發(fā)展中起到不
2、可忽視的作用。然而,目前尚不清楚他汀類藥物改善心臟功能是否與鈣調(diào)節(jié)蛋白的變化有關(guān)。 目的: 本課題研究atorvastatin對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneouslyhypertensiverat,SHR)左心功能的影響,主要關(guān)注藥物對(duì)心肌組織鈣調(diào)節(jié)蛋白的作用,包括肌漿網(wǎng)Ca2+—ATP酶SERCA(sarcoplasmicreticulumCa2+—adenosinetriphosphatase),磷酸受納蛋白P
3、LB(phospholamban)以及磷酸化PLB(phosphorylatedPLB)。我們將首次在體研究他汀類藥物可否通過影響心肌鈣調(diào)節(jié)蛋白從而促進(jìn)自發(fā)性高血壓大鼠左心室功能改善,以闡明對(duì)鈣調(diào)節(jié)蛋白的影響是他汀類藥物改善左心室功能的可能機(jī)制之一。 方法: 8周齡健康雄性SHR以及同周齡雄Wistar—Kyoto(WKY)大鼠分組后分別予以1ml蒸餾水,atorvastatin(50mg/kg/day),amlodip
4、ine(2mg/kg/day),或兩種藥物共用,混合于1ml蒸餾水中灌胃,每日一次共十周。Amlodipine在此作為血壓控制對(duì)照藥物使用。期間每周測(cè)尾動(dòng)脈收縮壓(SBP),每二周行超聲心動(dòng)圖檢查,最后以有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)方法測(cè)平均動(dòng)脈壓(MAP)和收縮期和舒張期左室內(nèi)壓最大變化速率(±dp/dtmax)。抽取動(dòng)脈血測(cè)血脂水平;以病理學(xué)方法檢測(cè)心肌細(xì)胞橫徑(TDM)和膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF);用Westernblot檢測(cè)心肌組織中SERCA,
5、PLB和磷酸化PLB蛋白水平的表達(dá);測(cè)定心肌肌漿網(wǎng)SERCA活性;測(cè)定心肌組織羥脯氨酸含量;ELISA法檢測(cè)心肌組織內(nèi)炎癥因子IL-6,IL-10和TNF—α含量。 結(jié)果: 8~18周齡SHR血壓逐漸增高,伴有左心室/體重比增加,TDM增大,以及CVF和羥脯氨酸含量增高,這提示SHR大鼠存在明顯左心室肥大,心室發(fā)生重構(gòu)。此外,SHR心肌組織內(nèi)炎癥因子水平異常,IL-6和TNF—α濃度增高,IL-10濃度降低。Atorva
6、statin和amlodipine兩藥均使SHR血壓下降,使其左心室重構(gòu)指標(biāo)和炎癥因子水平有所改善。與WKY相比,SHR左心室收縮和舒張功能逐漸衰退,心肌組織內(nèi)SERCA和磷酸化PLB蛋白水平表達(dá)減少,SERCA活性亦降低。我們發(fā)現(xiàn)使用atorvastatin后SHR左心室功能障礙得到有效控制,并且鈣調(diào)節(jié)蛋白亦向著有利于心功能的方向變化,SERCA和磷酸化PLB表達(dá)有所上調(diào),SERCA活性有所增加。 結(jié)論: 我們的研究表
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