2-亞甲基-5-取代亞甲基環(huán)戊酮類(lèi)化合物的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、通過(guò)對(duì)天然抗腫瘤萜類(lèi)化合物系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究,我們發(fā)現(xiàn)α-亞甲基環(huán)戊酮或α-亞甲基-γ-丁內(nèi)酯是絕大多數(shù)倍半萜類(lèi)或二萜類(lèi)化合物具有抗腫瘤活性的必需結(jié)構(gòu)。我們研究發(fā)現(xiàn),2-亞甲基-5-取代苯亞甲基環(huán)戊酮類(lèi)化合物在谷胱甘肽(reduced glutathione,GSH)耗竭、抑制谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(glutathione-S-transferaseπ,GSTπ)的活性和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡這三個(gè)方面都顯示出較強(qiáng)的活性,同時(shí)具有良好的化學(xué)穩(wěn)

2、定性。
　　 為進(jìn)一步研究該類(lèi)化合物的作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系及增強(qiáng)抗腫瘤活性,對(duì)其取代亞甲基部分進(jìn)行系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)修飾和改造,我們?cè)O(shè)計(jì)并合成了22個(gè)2-亞甲基-5-取代亞甲基環(huán)戊酮類(lèi)化合物(B-1～B-22),結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、1H-NMR和MS等圖譜數(shù)據(jù)確證,其中20個(gè)為未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物。
　　 以WB852為陽(yáng)性對(duì)照物,采用MTT法研究目標(biāo)化合物B-1～B-22對(duì)人乳腺癌細(xì)胞T47D和MDA-MB231的生長(zhǎng)抑制作用,B-1

3、1～B-15、B-18、B-20和B-22等8個(gè)化合物顯示出良好的活性,以B-14和B-15活性最好,對(duì)T47D的IC50值分別為0.64和0.98。采用AO和EB雙染色法測(cè)定了的B-14誘導(dǎo)白血病HL60細(xì)胞凋亡活性,濃度為3μM,凋亡率為80％；采用紫外分光光度法測(cè)定了B-14與細(xì)胞外GSH的結(jié)合率,濃度為40μM,結(jié)合率為84％,以上結(jié)果與此類(lèi)化合物的初步作用機(jī)制相符合。
　　 初步構(gòu)效關(guān)系表明:2-亞甲基-5-取代苯亞甲