包含安慰劑的三臂非劣效試驗的設(shè)計及其兩階段樣本量調(diào)整的研究.pdf

1、隨著醫(yī)藥研發(fā)的發(fā)展，許多疾病的治療已經(jīng)有有效的治療藥物，以陽性藥物作為對照的非劣效設(shè)計的臨床試驗漸漸得到研究者的青睞。但是由于兩樣本非劣效試驗中不包含安慰劑臂，無法確定陽性對照藥的有效性，帶來了諸如陽性對照藥的測定靈敏度及穩(wěn)定性無法確證等問題。因此，由于外部確證性，非劣效試驗要求達到很高的質(zhì)量。在倫理學(xué)條件允許下，增加安慰劑臂以達到內(nèi)部確證不失為一個好的選擇。包含安慰劑臂的三臂非劣效試驗既能評價試驗藥是否非劣效于陽性對照藥，又能評價試驗

2、藥是否優(yōu)效于安慰劑。然而，由于這樣的三臂試驗傳統(tǒng)上包括了各臂之間的對比，其設(shè)計要比兩樣本的非劣效試驗復(fù)雜得多，因此，需要選擇一個合適的評估方法。樣本含量的估算是臨床試驗設(shè)計時最重要的問題之一。但是試驗設(shè)計之初，研究者對于樣本量估算中的各參數(shù)設(shè)定把握不一定準確，因此希望在試驗過程中對樣本量進行調(diào)整，盡量避免因為樣本量不足而導(dǎo)致試驗失敗的風險，或樣本量過大導(dǎo)致的資源浪費。目前對于樣本量調(diào)整的問題僅限于兩組試驗的研究，對于三臂的試驗很少有人涉

3、及。
　　本文討論并比較了三臂非劣效試驗的兩種設(shè)計方法，同時采用Monte Carlo計算機模擬技術(shù)，討論研究了三臂非劣效試驗中，當陽性對照效應(yīng)或方差與事先估計不同的時候，對樣本量進行調(diào)整的一個兩階段的過程。具體內(nèi)容如下：
　　1.比較了三臂非劣效試驗的兩種設(shè)計方法：以固定值為非劣效界值的傳統(tǒng)的檢驗方法和以陽性對照效應(yīng)的一部分為非劣效界值的將檢驗整合的Pigeot法。實例探討了如何計算樣本含量及確定非劣效界值，并用模擬的方法

4、比較了相同樣本量下Pigeot法與傳統(tǒng)檢驗方法的檢驗效能。結(jié)果表明：相同樣本含量時，Pigeot法的檢驗效能更高，充分利用了所有樣本量的信息，提高了檢驗效率，降低了臨床試驗的成本。
　　2.模擬比較了基于內(nèi)部預(yù)實驗IPS陽性對照效應(yīng)的樣本量調(diào)整和固定樣本量時的Ⅰ型錯誤和檢驗效能，研究和分析了第一階段后進行測定靈敏度分析的可行性和對檢驗效能的影響。結(jié)果表明：在最優(yōu)配置下，與不進行樣本量再估計相比，基于IPS陽性對照效應(yīng)調(diào)整樣本量的兩

5、階段程序能夠在保持Ⅰ型錯誤的前提下使檢驗效能更接近于名義檢驗效能。第一階段后進行測定靈敏度的檢驗是可行而且有意義的。
　　3.模擬比較了盲態(tài)和揭盲狀態(tài)下基于IPS方差調(diào)整樣本量的檢驗效能。結(jié)果提示：雖然在IPS盲態(tài)下調(diào)整樣本量更方便，但是它往往會高估實際所需樣本量，浪費資源，提示我們基于方差的樣本量調(diào)整，IPS揭盲狀態(tài)下更可取。
　　4.模擬分析了基于IPS方差和陽性對照效應(yīng)調(diào)整樣本量時的Ⅰ型錯誤和檢驗效能。結(jié)果提示：對陽性

6、對照效應(yīng)的估計要持保守的態(tài)度，盡量不要高估，因為低估陽性對照效應(yīng)時可以通過樣本量的調(diào)整來校正，而高估陽性對照效應(yīng)不但不能保持Ⅰ型錯誤，也達不到所要求的檢驗效能。
　　本課題的創(chuàng)新點主要包括以下三點：①提出了三臂非劣效試驗基于陽性對照效應(yīng)和/或方差進行兩階段樣本量再估計的程序。②模擬驗證了第一階段后進行測定靈敏度檢驗的可行性和必要性。③模擬比較了IPS盲態(tài)和揭盲狀態(tài)下基于方差調(diào)整樣本量的檢驗效能，分析了兩種狀態(tài)下基于方差調(diào)整樣本量的