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文檔簡(jiǎn)介
1、脂肪組織是人體的能量?jī)?chǔ)存器官,維持著機(jī)體的能量代謝的平衡。當(dāng)機(jī)體能量攝入大于能量消耗時(shí),多余的能量便以脂肪的形式儲(chǔ)存于體內(nèi)。脂肪組織的過(guò)多堆積,特別是內(nèi)臟脂肪的增多,會(huì)導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗甚至代謝綜合征的發(fā)生。脂肪組織也是一個(gè)活躍的內(nèi)分泌器官,分泌的脂源性因子包括瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素近百種。在不同的生理或病理情況下,脂肪組織通過(guò)這些脂源性因子實(shí)現(xiàn)與機(jī)體其他組織如肝臟、肌肉,下丘腦等的對(duì)話,從而廣泛地影響和調(diào)節(jié)機(jī)體的能量代謝.除外源性的脂
2、肪酸,胰島素、生長(zhǎng)激素、糖皮質(zhì)激素和甲狀腺素等促進(jìn)脂肪分化成熟的因素外,甾體激素如雌激素、孕激素和雄激素等和促性腺激素如人絨毛膜促性腺激素/黃體生成素也直接參與了脂肪細(xì)胞的增殖、分化和代謝。目前已經(jīng)確定的脂肪細(xì)胞上表達(dá)的性激素受體包括雌激素、孕激素,雄激素和人絨毛膜促性腺激素/黃體生成素受體。絕經(jīng)期婦女經(jīng)歷體內(nèi)激素環(huán)境的巨大變化時(shí),脂肪細(xì)胞分化、代謝發(fā)生異常,往往會(huì)出現(xiàn)體重增加、肥胖、糖耐量降低等代謝異常的現(xiàn)象。激素可能是通過(guò)與其特異性
3、的受體識(shí)別反應(yīng)并結(jié)合于DNA的特定區(qū)域,最終影響脂肪分化、代謝重要因子的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平。 FSH具有刺激卵泡分泌雌激素的功能,同時(shí)也受雌激素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。當(dāng)性腺功能下降如絕經(jīng)期時(shí),卵巢功能衰竭,產(chǎn)生的雌激素水平驟降,同時(shí)伴隨著FSH水平的升高。因此,F(xiàn)SH也被視為絕經(jīng)期的診斷標(biāo)志。我們?cè)O(shè)想,在絕經(jīng)期,迅速升高FSH,會(huì)不會(huì)通過(guò)FSH-FSHR.參與調(diào)控脂肪細(xì)胞的增殖分化。而目前尚沒(méi)有著眼于FSH-FSHR與脂肪分化和代謝的研究。
4、 我們興奮的發(fā)現(xiàn)人脂肪組織上存在FSHR,這是世界上第一次在脂肪組織發(fā)現(xiàn)FSHR的報(bào)道。更令人激動(dòng)的是,我們發(fā)現(xiàn)FSH直接參與調(diào)控體外3T3-L1前脂肪細(xì)胞的成脂分化,并證實(shí)FSH是通過(guò)上調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)來(lái)實(shí)現(xiàn)促進(jìn)3T3-L1的成脂分化。我們還在C57/BL6小鼠去勢(shì)模型上成功模擬FSH亢進(jìn)的絕經(jīng)期激素環(huán)境,完整得演繹FSH對(duì)在體脂肪細(xì)胞增殖分化和脂質(zhì)代謝的調(diào)控:FSH參與了去勢(shì)后小鼠內(nèi)臟脂肪的堆積、血脂
5、代謝的異常和脂源性因子的分泌改變。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致而充分的解釋了脂肪細(xì)胞上功能性的FSHR.的事實(shí)。提示高FSH刺激下,F(xiàn)SHR被激活并且發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),直接參與調(diào)控脂肪的合成、代謝和內(nèi)分泌功能。 我們的研究首次闡述了脂肪組織上FSHR的表達(dá)和功能,第一次提出FSH直接調(diào)控脂肪分化、代謝的觀點(diǎn),F(xiàn)SH-FSHR信號(hào)調(diào)控開(kāi)創(chuàng)了絕經(jīng)期肥胖癥研究的嶄新方向,開(kāi)拓了垂體糖蛋白受體新的研究領(lǐng)域。 第一部分:卵泡刺激素受體在人體脂
6、肪組織的分布和表達(dá)研究 目的:檢測(cè)脂肪組織是否存在卵泡刺激素受體(FSHR)的表達(dá),明確不同性別、不同年齡、不同部位的脂肪組織FSHR的分布情況和細(xì)胞定位。 資料與方法:取自不同年齡、性別的皮下和內(nèi)臟脂肪組織,采用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)和蛋白質(zhì)印跡技術(shù),測(cè)定脂肪組織、分離的脂肪細(xì)胞和前脂肪細(xì)胞上FSHR的表達(dá)。通過(guò)免疫組織化學(xué)的方法,明確脂肪組織FSHR蛋白的細(xì)胞定位。 結(jié)果:1.人脂肪組織存在FSHR,mRNA水
7、平和蛋白水平均有表達(dá);FSHR蛋白在脂肪組織的表達(dá)量與顆粒細(xì)胞上的相當(dāng)。2.FSHR在脂肪細(xì)胞上的表達(dá)遠(yuǎn)高于前脂肪細(xì)胞,F(xiàn)SHR主要分布于成熟的脂肪細(xì)胞的細(xì)胞膜表面。3.在不同性別,不同年齡段,皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪FSHR表達(dá)無(wú)顯著差異。 結(jié)論: 1.人脂肪組織存在FSHR,F(xiàn)SHR蛋白豐富表達(dá)于人脂肪組織。 2.FSHR主要表達(dá)于成熟脂肪細(xì)胞,在前脂肪細(xì)胞上低表達(dá)3.FSHR定位于脂肪細(xì)胞的細(xì)胞膜表面。
8、4.在不同年齡、性別、部位的脂肪組織中FSHR表達(dá)較恒定。 第二部分:卵泡刺激素對(duì)3T3-L1前脂肪細(xì)胞增殖及分化的影響研究 目的:應(yīng)用小鼠3T3-L1前脂肪細(xì)胞株研究卵泡刺激素(FSH)與前脂肪細(xì)胞分化的關(guān)系,探討FSH在脂肪細(xì)胞增殖、成脂分化過(guò)程的作用。 資料與方法:給予不同濃度FSH(0-300ng/ml)刺激,觀察3T3-L1前脂肪細(xì)胞的增殖能力和成脂分化能力。MTT法觀察24h和48h細(xì)胞增殖能力。油紅
9、O染色法鑒定分化成熟的脂肪細(xì)胞并檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量,并用Real-timePCR檢測(cè)檢測(cè)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)mRNA表達(dá)。 結(jié)果:1.3T3-L1前脂肪細(xì)胞在不同濃度FSH下培養(yǎng)24h-48h,細(xì)胞增殖能力沒(méi)有明顯變化。2.誘導(dǎo)分化培養(yǎng)基中FSH濃度≥10ng/mL時(shí),3T3-L1前脂肪細(xì)胞可見(jiàn)脂滴堆積的速度明顯加快,在30ng/mL濃度時(shí),F(xiàn)SH對(duì)脂滴堆積的促進(jìn)效應(yīng)達(dá)到最大。3.PPAR-γmRNA的
10、表達(dá)隨成脂分化過(guò)程逐漸升高,在10天達(dá)到峰值。隨誘導(dǎo)分化培養(yǎng)基FSH濃度增加,PPARγ表達(dá)增加。 結(jié)論: 1.首次發(fā)現(xiàn)FSH直接參與3T3-L1細(xì)胞的成脂分化,其對(duì)成脂的調(diào)控呈正向劑量時(shí)間依賴效應(yīng)。 2.FSH對(duì)3T3-L1細(xì)胞分化的調(diào)控可能是通過(guò)上調(diào)PPAR7基因表達(dá)來(lái)發(fā)揮其促進(jìn)作用。 3.FSH不影響3T3-L1細(xì)胞的增殖能力。 第三部分:卵泡刺激素對(duì)去勢(shì)小鼠脂肪合成和代謝功能的影響研究
11、 目的:通過(guò)觀察FSH刺激下去勢(shì)小鼠脂肪分化和脂類代謝水平,研究FSH對(duì)在體脂肪細(xì)胞增殖分化和脂質(zhì)代謝的調(diào)控,揭示FSH參與絕經(jīng)后脂肪代謝和分布異常的可能機(jī)制。 資料與方法:10周齡C57/BL6小鼠隨機(jī)分為三組,假手術(shù)組(SHAM);去勢(shì)組(OVX)和去勢(shì)后加用FSH(OVX+FSH)組,給予OVX+FSH組每日3IU人重組FSH刺激14日。比較體重、體脂的分布、脂肪細(xì)胞的體積、血脂水平、瘦素和脂聯(lián)素水平、脂肪特異性基因m
12、RNA表達(dá)量。 結(jié)果:1、FSH刺激14日后,OVX+FSH小鼠體重增加,脂肪細(xì)胞體積增大,體脂和內(nèi)臟脂肪含量明顯高于SHAM組,血清甘油三酯、總膽固醇水平也明顯升高。2、FSH刺激下,內(nèi)臟脂肪組織的重要脂肪細(xì)胞特異性基因表達(dá)發(fā)生明顯的變化.其中脂肪合成相關(guān)基因ACC、FAS、Perilipin表達(dá)升高,而脂肪分解基因HSI表達(dá)下降3、FSH刺激下轉(zhuǎn)錄因子PPARγ和SREBP1表達(dá)增強(qiáng)。4、FSH刺激下,去勢(shì)小鼠瘦素水平升高而
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