諾如病毒與組織血型抗原結(jié)合機制的研究.pdf

1、諾如病毒(Norovirus，NoV)能夠在人群中引起流行性急性腸胃炎，組織血型抗原(histo-blood group antigens，HBGAs)在其侵染宿主方面起著重要作用。感染人類的諾如病毒主要分為兩類，GⅠ和GⅡ基因族，不同的諾如病毒毒株識別不同的人類組織血型抗原。
　　以往解析的諾如病毒P蛋白與組織血型抗原的復(fù)合物結(jié)構(gòu)表明，GⅠ和GⅡ基因族諾如病毒通過各自基因族內(nèi)保守的結(jié)合口袋與組織血型抗原作用。通過序列比對，我們發(fā)

2、現(xiàn)傳統(tǒng)的GⅡ基因族諾如病毒組織血型抗原結(jié)合部位對應(yīng)的氨基酸序列在GⅡ.21/GⅡ.13分枝上是非常不保守的。我們通過X射線晶體學(xué)方法，解析了人類諾如病毒GⅡ.21基因型OIF病毒株P(guān)蛋白及其組織血型抗原Lewis A三糖復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的GⅡ基因族組織血型抗原結(jié)合口袋遭到破壞，具有一個全新的不同于GⅠ和GⅡ基因族的組織血型抗原結(jié)合部位與Lewis A三糖結(jié)合;并且在原子分辨率水平分析了結(jié)合口袋變化的分機制。這個新結(jié)合口袋對應(yīng)的

3、氨基酸序列只在GⅡ.21/GⅡ.13進化分枝上是保守的，表明GⅡ.21和GⅡ.13基因型這一分枝上的病毒株已經(jīng)進化出一個全新的不同于GⅠ、也不同于GⅡ基因族的組織血型抗原結(jié)合部位。另外，我們在晶體生長過程中發(fā)現(xiàn)，甘油分子能一定程度上阻礙OIF P蛋白與組織血型抗原的結(jié)合，這為抗諾如病毒的研發(fā)提供了重要啟示。
　　總之，我們在GⅡ基因族諾如病毒中發(fā)現(xiàn)了一種基于組織血型抗原選擇壓力分化出來的新的組織血型抗原結(jié)合口袋，并對該結(jié)合口袋進行

4、了結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究，在結(jié)構(gòu)組成上該結(jié)合口袋完全不同與傳統(tǒng)的GⅡ類組織血型抗原結(jié)合口袋。該研究結(jié)果預(yù)示，未來可能會出現(xiàn)更多的擁有全新結(jié)合口袋的諾如病毒，并且分化出更多的亞型識別不同的組織血型抗原，該研究對人類諾如病毒的流行病學(xué)監(jiān)測、預(yù)防都將產(chǎn)生重大影響。
　　G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors，GPCRs)是人體內(nèi)種類最多的一類受體，同時也是最常見的藥物靶點。我篩選到速激肽受體3(NK3R)，有實驗