揭示一種作為類固醇核受體PPARγ激動(dòng)劑的獨(dú)特配體.pdf

1、過氧化物酶體增殖體激活受體γ(PPARγ)是核受體家族成員之一，它能夠調(diào)節(jié)機(jī)體新陳代謝平衡，是國(guó)際上研發(fā)治療糖尿病等代謝類疾病及抗癌藥物的熱門藥物分子靶標(biāo)。然而，許多副作用局限了這些配體藥物的臨床使用，如噻唑烷類(TZDs)PPARγ配體藥物會(huì)導(dǎo)致體重增加、水腫、心力衰竭與肝中毒等。
　　 本課題通過研究前期篩選到的化合物米非司酮(RU-486)，發(fā)現(xiàn)該化合物是一種新型PPARγ特異性類固醇激動(dòng)劑。通過對(duì)PPARγ/RU-486

2、復(fù)合體進(jìn)行結(jié)晶、X射線衍射、對(duì)收集的衍射數(shù)據(jù)進(jìn)行解析，我們從分子水平上揭示了這一獨(dú)特的RU-486在PPARγ配體結(jié)合域內(nèi)的特殊結(jié)合模型，從原子水平上解釋了RU-486如何通過改變PPARγ配體結(jié)合口袋的空間位置以達(dá)到其結(jié)合和激動(dòng)作用。羅格列酮是一種典型的PPARγ激動(dòng)劑，通過比較，我們發(fā)現(xiàn)PPARγ/RU-486蛋白復(fù)合體的結(jié)構(gòu)與羅格列酮/PPARγ蛋白復(fù)合體有著明顯的區(qū)別，但具有相近的功能。RU-486能夠介導(dǎo)PPARγ在糖代謝、脂

3、代謝的作用，通過調(diào)節(jié)PPARγ基因的表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞的分化，但這種誘導(dǎo)脂肪生成的副作用明顯低于羅格列酮。
　　 通過對(duì)LPL，aP2，CD36等PPARγ靶基因的研究，我們揭示了該類固醇藥物通過PPARγ對(duì)相關(guān)信號(hào)通路的重要調(diào)節(jié)作用，該結(jié)果很好地闡明了受體和配體相互作用的結(jié)構(gòu)與功能的相關(guān)性。我們的研究表明了該類固醇化合物能夠作為模板，設(shè)計(jì)非TZDs類PPARγ配體的衍生物藥物，以取代羅格列酮來治療胰島素抵抗癥?？偠灾琑U-