降調(diào)節(jié)前后血清AMH水平變化預(yù)測卵巢反應(yīng)性臨床價值.pdf

1、自從1978年第一例試管嬰兒誕生以來，經(jīng)過30多年的發(fā)展，體外受精—胚胎移植(IVF—ET)技術(shù)已廣泛用于治療不孕癥。卵巢低反應(yīng)和卵巢過度刺激綜合征(OHSS)是導(dǎo)致治療周期取消的主要原因。如何在控制性超排卵(COS)治療中正確評價卵巢的儲備能力及其對COS的反應(yīng)性，尋找評估卵巢儲備功能的理想指標(biāo)，預(yù)防卵巢低反應(yīng)和卵巢過度刺激的發(fā)生，一直是生殖領(lǐng)域的研究熱點之一。由于臨床上許多患者的年齡與其卵巢的生物年齡并不同步，因此，在IVF治療前對

2、卵巢儲備功能作出正確評估是臨床的棘手問題。在IVF治療前正確估計卵巢對促排卵藥的反應(yīng)，有利于選擇最優(yōu)促超排卵的方案和劑量，減少卵巢過度刺激和卵巢反應(yīng)不良的發(fā)生，以獲得優(yōu)質(zhì)及適當(dāng)數(shù)量的卵子，減少周期取消率并提高臨床妊娠率。在評價卵巢儲備功能方面，現(xiàn)已有年齡、基礎(chǔ)促卵泡生成素(FSH)、基礎(chǔ)雌二醇(E2)、竇卵泡計數(shù)(AFC)、FSH/黃體生成素(LH)比值、克羅米酚試驗等，目前使用是廣泛的是基礎(chǔ)FSH、FSH/LH比值、結(jié)合年齡和AFC。

3、近年來抑制素B(inhibin B，INHB)和抗苗勒管激素(AMH)也受到很多的關(guān)注，研究逐漸深入。早在1947年，法國Jost首次提出“苗勒管抑制因子”，直到1978年該物質(zhì)被證實為是一種二聚體糖蛋白，并在日后得到表達(dá)純化。AMH、苗勒管抑制物(MIS)或抗苗勒抑制因子(MIF)是目前最常用的名稱，它和抑制素、激活素一樣同屬于轉(zhuǎn)化生長因子β超家族成員。在女性，AMH于妊娠36周后由胎兒卵巢顆粒細(xì)胞表達(dá)，出生后至青春期其表達(dá)有輕微增加

4、，整個生育年齡階段表達(dá)則較恒定，而在絕經(jīng)期水平近似于零。在對小鼠的mRNA研究中證實，AMH僅特異性表達(dá)在竇前卵泡及小竇卵泡的顆粒細(xì)胞上，而不表達(dá)在大的竇卵泡以及閉鎖卵泡，在原始卵泡募集階段，AMH抑制始基卵泡的募集，而在優(yōu)勢卵泡的選擇過程中，AMH又降低生長卵泡對FSH的敏感性。近十年來，已經(jīng)有大量的臨床研究證實AMH和年齡、卵巢的竇卵泡數(shù)相關(guān)性強，能良好地反應(yīng)卵巢的儲備狀態(tài)。國外的新近研究發(fā)現(xiàn)AMH水平在COS中對卵巢低反應(yīng)有著良好

5、的預(yù)測價值，國內(nèi)也有研究認(rèn)為AMH對卵巢低反應(yīng)的預(yù)測價值最高，但是，COS前能否通過AMH篩選高危人群以預(yù)防OHSS發(fā)生還需進(jìn)一步臨床研究。那么，COS前能否通過AMH篩選高危人群以預(yù)防OHSS發(fā)生?AMH與傳統(tǒng)的卵巢儲備功能指標(biāo)相比診斷價值如何?這是本研究擬解決的第一個問題。此外，國外有個別學(xué)者的研究結(jié)果認(rèn)為降調(diào)后月經(jīng)第3天AMH水平與排卵前期卵泡(直徑>11mm)、獲卵數(shù)更具相關(guān)性；經(jīng)過垂體降調(diào)節(jié)和應(yīng)用Gn治療后月經(jīng)第5天AMH平較

6、基礎(chǔ)日更能預(yù)測卵巢反應(yīng)性和更早決定周期取消，避免更多不必要的花費和治療。我們的前期研究也發(fā)現(xiàn)，在控制性超排卵治療周期，垂體降調(diào)節(jié)能夠使患者的AMH值明顯改變。降調(diào)節(jié)后AMH如何改變?降調(diào)節(jié)前、后患者生理狀態(tài)改變條件下血清AMH預(yù)測卵巢反應(yīng)性是否有差異，哪個更好?這是本研究擬探討的第二個問題。
　　 目的：⑴探討降調(diào)節(jié)前血清抗苗勒管激素(AMH)水平是否良好、可靠的評估控制性超排卵(COS)中卵巢儲備力及卵巢反應(yīng)性的標(biāo)志物，并尋找

7、血清AMH水平在控制性超排卵周期中預(yù)測卵巢儲備功能低下及卵巢過度刺激的界值。⑵觀察降調(diào)節(jié)前、后患者生理狀態(tài)改變條件下血清AMH如何變化，并探討何時檢測對預(yù)測COS中卵巢反應(yīng)性更有意義。
　　 方法：①選擇2009年6月至12月在生殖中心接受體外受精/胞漿內(nèi)單精子注射—胚胎移植(IVF/ICSI—ET)治療的患者。根據(jù)患者COS中卵巢反應(yīng)性將患者分為3組：卵巢低反應(yīng)組67例、卵巢正常反應(yīng)組288例、卵巢高反應(yīng)組61例。根據(jù)是否發(fā)生

8、中重度卵巢過度刺激(OHSS)分為中重度OHSS組12例，非中重度OHSS組404例。清晨空腹靜脈測定AMH(無月經(jīng)周期限制)和促卵泡生成素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)水平(月經(jīng)第2～5天抽血)，同時行陰道B超檢查測定竇卵泡數(shù)(AFC)。以獲卵數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷試驗的價值評價。②為控制影響因素，選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤38歲，月經(jīng)規(guī)則，基礎(chǔ)FSH(basal FSH，bFSH)<10IU/L，體重指數(shù)(BMI)在18～2

9、3之間，使用一致的黃體期長效促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH—a)長方案患者159例。降調(diào)前、后月經(jīng)來潮第2—5天分別抽取空腹靜脈血檢測AMH、FSH、LH、E2，抽血當(dāng)天行陰道B超檢查AFC。觀察卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)、總促性腺激素(GnH)用量及妊娠結(jié)局。
　　 結(jié)果：⑴與獲卵數(shù)的相關(guān)性由強到弱是AMH水平、AFC、FSH/LH比值、bFSH水平、基礎(chǔ)LH(basal LH，bLH)水平，控制年齡因素后的偏相關(guān)系數(shù)分

10、別為0.494、0.414、—0.310、—0.261、0.233(P<0.01)。⑵預(yù)測卵巢低反應(yīng)相對工作特征(relative operating characteristic，ROE)曲線下面積(area under the curve，AUC)由大到小為AMH水平0.901、AFC0.889、年齡0.776、FSH/LH比值0.734、bFSH水平0.664、bLH水平0.429、基礎(chǔ)E2(basal E2，bE2)水平0.47

11、5；AMH水平界值≤1.795μg/L，其Youden指數(shù)為0.629，高于其他指標(biāo)。⑶預(yù)測卵巢高反應(yīng)ROCAUC由大到小為AFC0.836、AMH水平0.834、FSH/LH比值0.706、年齡0.693、bFSH水平0.673、bLH水平0.633、bE2水平0.479；AMH水平界值≥13.675μg/L，其Youden指數(shù)0.539，與AFC的0.536相近。⑷預(yù)測中重度OHSS時ROCAUC由大到小為AMH水平0.879、AF

12、C0.838、FSH/LH比值0.716、bLH水平0.715、bFSH水平0.623、年齡0.564、bE2水平0.430；AMH水平界值≥5.690μg/L，其Youden指數(shù)0.655，高于其他指標(biāo)。⑸降調(diào)前血清AMH水平、年齡和總GnH劑量與獲卵數(shù)的多元回歸模型：獲卵數(shù)(個)=5.802+1.080×AMH(μg/L)。⑹降調(diào)前AMH(4.404±1.950)μg/L，降調(diào)后AMH(3.229±0.857)μg/L，下降有統(tǒng)計學(xué)

13、意義(P<0.001)；降調(diào)前AFC15.31個，降調(diào)后AFC14.52個，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。⑺兩因素相關(guān)分析結(jié)果顯示降調(diào)后AMH與卵泡數(shù)、卵子數(shù)、可利用胚胎數(shù)、使用的總Gn劑量相關(guān)系數(shù)分別為0.507、0.489、0.381、—0.343，均(P<0.01)，比降調(diào)前AMH的相關(guān)系數(shù)0.397(P<0.01)、0.305(P<0.01)、0.200(P<0.05)、—0.306(P<0.01)相關(guān)性更強；降調(diào)后AMH和

14、降調(diào)前AMH與其他指標(biāo)比較，與獲卵數(shù)相關(guān)性更強，相關(guān)系數(shù)分別0.489(P<0.01)、0.305(P<0.01)。⑻降調(diào)后AMH與獲卵數(shù)直線回歸方程為：獲卵數(shù)=3.522+2.936×降調(diào)后AMH(μg/L)。
　　 結(jié)論：①血清AMH水平能良好、可靠地評估COS中卵巢反應(yīng)性，可以在COS前初步估計獲卵數(shù)，預(yù)測卵巢低反應(yīng)、卵巢高反應(yīng)和OHSS的發(fā)生，可作為卵巢反應(yīng)性的預(yù)測指標(biāo)之一，對臨床IVF治療前選擇個體化COS方案有良好的