基于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作知識的冠心病基因互作網(wǎng)絡(luò)分析與風(fēng)險功能模塊識別.pdf

1、[目的]：
　　冠心病是世界上發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一，其遺傳機制涉及眾多基因間復(fù)雜的非線性相互作用。傳統(tǒng)的單基因分析方法僅能發(fā)現(xiàn)效應(yīng)顯著的主效應(yīng)基因，往往遺漏了上位基因互作效應(yīng)遺傳力組分的分析。本研究目的是探索基于先驗知識的全基因組基因互作分析和網(wǎng)絡(luò)分析方法，并應(yīng)用于Wellcome Trust CaseControl Consortium(WTCCC)提供的冠心病全基因組單核苷酸多態(tài)(SNP)數(shù)據(jù)分析，識別冠心病的樞紐易感

2、基因和挖掘冠心病風(fēng)險功能模塊。
　　[方法]：
　　1.以人類蛋白質(zhì)一蛋白質(zhì)互作知識和數(shù)據(jù)庫為引導(dǎo)從WTCCC數(shù)據(jù)中提取候選基因集，通過單體型全模型logistic回歸模型檢驗獲得經(jīng)多重檢驗校正統(tǒng)計學(xué)顯著的基因互作對子，并由此構(gòu)建冠心病特異性基因互作網(wǎng)絡(luò)。
　　2.運用Kolmogorov—Smirnov(KS)擬合優(yōu)度檢驗判斷網(wǎng)絡(luò)的無標(biāo)度性質(zhì)，并根據(jù)連通度分布情況和泊松分布檢驗確定網(wǎng)絡(luò)核心基因及其統(tǒng)計學(xué)顯著性來探討網(wǎng)

3、絡(luò)屬性。
　　3.進一步應(yīng)用Newman網(wǎng)絡(luò)分解算法獲取其中的高度模塊化的網(wǎng)絡(luò)模塊，并利用logistic核機器回歸模型對各連通子圖及功能模塊的致病風(fēng)險進行評估。
　　[結(jié)果]：
　　1.應(yīng)用logistic回歸模型對納入的18081候選基因?qū)Φ腟NP對子進行了互作效應(yīng)篩查，共發(fā)現(xiàn)了766互作基因?qū)ψ优c冠心病顯著相關(guān)(Bonferonni校正后P＜0.05)，其中包含可引起血管病變的基因?qū)ψ覲LG-CP，具有腫瘤抑制作

4、用的對子LIAS4-TP53等。以上述基因互作信息為基礎(chǔ)構(gòu)建了冠心病特異性基因網(wǎng)絡(luò)。
　　2.所建網(wǎng)絡(luò)包含303個連通子圖，最大子圖包含190個基因，最小子圖包含2個基因;多數(shù)連通子圖規(guī)模較小。本文選取節(jié)點數(shù)10以上的6個子網(wǎng)進行分析，發(fā)現(xiàn)均符合無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)特性。
　　3.對以上6個連通子圖進行功能富集分析，發(fā)現(xiàn)其功能學(xué)屬性涉及GO條目蛋白激酶及磷酸化過程（GO:0006468、GO:0045859等）、轉(zhuǎn)錄調(diào)控相關(guān)過程（GO

5、:0006357等）、基因表達調(diào)控（GO:0010628等）等生物學(xué)過程，核腔（GO:0031981等）等細(xì)胞組分和蛋白激酶活性（GO:0004715等）等分子功能;涉及KEGG通路VEGF（血管表皮生長因子，hsa04370）、MAPK（絲裂原活化蛋白激酶，hsa04010）等4個信號通路、8個腫瘤疾病相關(guān)通路（如hsa05220、hsa05221等）以及FcγR調(diào)節(jié)吞噬作用通路(hsa04666)。
　　4.根據(jù)以上功能富集結(jié)

6、果，我們將6個連通子圖分別命名為調(diào)控網(wǎng)絡(luò)(Subnet1)、細(xì)胞凋亡網(wǎng)絡(luò)(Subnet2)、核漿元件網(wǎng)絡(luò)(Subnet3)、蛋白質(zhì)磷酸化網(wǎng)絡(luò)(Subnet4)、神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)(Subnet5)、及MAPK信號網(wǎng)絡(luò)(Subnet6)。Logistic核機器回歸模型檢測發(fā)現(xiàn)核漿成分網(wǎng)絡(luò)(Subnet3，P=0.002)和神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（Subnet5，P=0.045）與冠心病有關(guān)聯(lián)。
　　5.最后，運用Newman譜分解算法分析最

7、大連通子圖，提取了15個網(wǎng)絡(luò)模塊(modules)，其中多數(shù)符合無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)特性。Logistic核機器回歸模型發(fā)現(xiàn)以PRKCA為核心基因的功能模塊Mod14（包含9個基因）與冠心病有關(guān)聯(lián)(P=0.032)。
　　[結(jié)論]：
　　本研究提示冠心病致病分子機制涉及多個生物學(xué)過程或通路，既包括眾所周知的VEGF通路、細(xì)胞凋亡過程，也包括新發(fā)現(xiàn)的蛋白磷酸化等表觀遺傳學(xué)過程。本研究同時揭示冠心病可能與多種惡性腫瘤疾病、類風(fēng)濕疾病共享分