高血壓早期腎臟損害的篩查及藥物干預(yù)效果與血管加壓素和一氧化氮關(guān)系的研究.pdf

1、研究背景及目的：高血壓病是我國(guó)最常見的心血管疾病,其患病率高達(dá)18.8％以上,可導(dǎo)致心、腦血管以及腎臟損害,是危害人類健康的主要疾病之一。隨著國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究的不斷深入和人類對(duì)健康和生命的更高要求，對(duì)高血壓病人的診斷評(píng)價(jià)和治療觀念也不斷更新，對(duì)高血壓病人的治療目的已逐漸從防止終末事件的發(fā)生前移預(yù)防腎臟的早期損害，延緩小動(dòng)脈硬化和動(dòng)脈粥樣硬化性血管病變的發(fā)展，提高生命質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命。腎臟損害是高血壓靶器官損傷的表現(xiàn)之一,腎臟受損后加劇高血壓

2、,形成惡性循環(huán)。微量白蛋白尿（MA）是高血壓早期腎損害的評(píng)價(jià)指標(biāo)，近年來受到越來越多的重視。因此，目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者不斷探索更好的治療方案，達(dá)到有效控制高血壓和逆轉(zhuǎn)、減少其并發(fā)癥，保護(hù)靶器官。氨氯地平是一種長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣拮抗劑,阻滯心肌和血管平滑肌細(xì)胞外鈣離子經(jīng)細(xì)胞膜的鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞，直接舒張血管平滑肌，擴(kuò)張外周小動(dòng)脈，使外周阻力降低，從而達(dá)到降壓效果?？诜站徛?無(wú)論白天還是夜間服用氨氯地平均能顯著降低血壓。替米沙坦是新型非肽類血

3、管緊張素Ⅱ的AT1受體拮抗劑,可以競(jìng)爭(zhēng)性阻斷血管緊張素Ⅱ與AT1結(jié)合,從而拮抗血管緊張素Ⅱ引起的血管收縮、交感興奮、醛固酮分泌增多及水鈉儲(chǔ)留等作用,降壓效果明顯平穩(wěn),不良反應(yīng)少,是一種比較理想的新型降壓藥物。目前這種藥物廣泛應(yīng)用于高血壓的治療，但其對(duì)高血壓的控制率還不十分滿意。二者聯(lián)合應(yīng)用的效果是否能提高我國(guó)高血壓控制率，改善MA,有待進(jìn)一步研究。本研究觀察氨氯地平、替米沙坦或氨氯地平+替米沙坦3個(gè)組治療伴有MA的輕中、度高血壓病患者，

4、研究不同藥物組對(duì)血壓的影響和對(duì)MA、尿N-乙酰β-氨基葡萄糖酐酶（NAG）、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF）的影響，并探討氨氯地平和替米沙坦對(duì)高血壓病患者血漿血管加壓素（AVP）和一氧化氮（NO）含量的影響及其與治療效果的關(guān)系，旨在為高血壓的腎臟保護(hù)治療提供新的證據(jù)，為高血壓的治療提供有效治療方案和觀察療效的指標(biāo)。
　　研究方法：①高血壓病早期腎臟損害的調(diào)查：根據(jù)2005年《中國(guó)高血壓防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn),從2007年12月～2008年6月問

5、卷調(diào)查明確診斷的不合并糖尿病的原發(fā)性高血壓患者，所有在心血管內(nèi)科或大內(nèi)科就診的高血壓病人均可作為本研究的調(diào)查對(duì)象，經(jīng)體格檢查和必要的實(shí)驗(yàn)室檢查,排除繼發(fā)性高血壓患者，共計(jì)500例，其中二、三級(jí)甲等醫(yī)院心血管?？聘哐獕翰』颊哒?0％，一級(jí)及社區(qū)醫(yī)院內(nèi)科內(nèi)科占50％。②高血壓病患者M(jìn)A篩查：對(duì)于500高血壓病患者均檢測(cè)MA，計(jì)算其陽(yáng)性發(fā)生率，再?gòu)闹泻Y選出符合本研究入選標(biāo)準(zhǔn)的患者，檢測(cè)其尿NAG和TRF。③MA的干預(yù)：符合本研究入選標(biāo)準(zhǔn)的患者

6、共計(jì)60例，正在服用降壓藥的高血壓病患者停用一切抗高血壓藥物,經(jīng)過2周的洗脫期，改用研究藥物，新發(fā)病例沒有服用降壓藥的患者直接入選，患者隨機(jī)分為：氨氯地平組，替米沙坦組，氨氯地平＋替米沙坦組（氨+替組）,各組均為20例；④運(yùn)用免疫法半定量測(cè)定高血壓患者治療6個(gè)月前后的MA，應(yīng)用酶法和ELISA法測(cè)定治療6個(gè)月前后的尿NAG和尿TRF,采用放免法、比色法測(cè)定高血壓病患者治療6個(gè)月前后的血漿AVP和NO。
　　研究結(jié)果：①在500例輕

7、、中度高血壓病患者中均均檢測(cè)MA，結(jié)果顯示有172例患者呈陽(yáng)性，占總調(diào)查例數(shù)的34.4％，其中男性患者為79例（45.93％），女性患者為93例（54.07％）；大于60歲以上的患者為97例（56.4％），小于等于60歲的患者為75例（43.6％），60歲以上患者的SBP、DBP分別和60歲以下患者SBP、DBP比較，無(wú)顯著差異（P＞0.05）。②在172例MA陽(yáng)性患者中，MA的平均含量為(76.59±3.26)mg/L，其中輕度高血壓

8、患者M(jìn)A的平均含量為(43.28±1.33)mg/L，中度高血壓患者M(jìn)A的平均含量為(88.12±2.71)mg/L，明顯高于輕度高血壓患者，且非常差異顯著（P＜0.01），重度高血壓患者M(jìn)A的平均含量為(96.37±3.68)mg/L,明顯高于輕度高血壓患者（P＜0.01）和中度高血壓患者（P＜0.05）。③對(duì)60例入選的輕中度高血壓患者，均檢測(cè)MA、尿NAG、尿TRF，其平均含量分別為(77.43±5.62)mg/L、(55.28±

9、3.57)U/L、(12.39±1.28)mg/L，MA、尿NAG、尿TRF的正常值分別為＜20mg/L、＜15U/L、＜2mg/L，60例高血壓病患者的MA、尿NAG和尿TRF均明顯高于正常值，且差異非常顯著（P＜0.01）。④氨氯地平組、替米沙坦組及氨＋替組治療前MA的含量分別為(77.14±4.98)mg/L、(75.38±5.84)mg/L及(79.77±6.03)mg/L；治療6個(gè)月后其含量分別為(9.69±2.81)mg/L

10、、(7.79±4.00)mg/L及(4.62±2.43)mg/L，3個(gè)組分別與治療前比較，MA含量降低，并且差異非常顯著（P＜0.01）;氨+替組MA的下降更為明顯，與氨氯地平組和替米沙坦組比較差異顯著（P＜0.05），氨氯地平組和替米沙坦組組間比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）。⑤氨氯地平組、替米沙坦組及氨＋替組治療前尿NAG的含量分別為(53.88±3.71)U/L、(54.11±4.29)U/L及(57.85±2.72)U/L；治療6

11、個(gè)月后其含量分別為(10.11±2.43)U/L、(11.89±3.85)U/L及(9.51±3.67)U/L，3個(gè)組分別與治療前比較，尿NAG含量降低，并且差異非常顯著（P＜0.01）;氨+替組尿NAG的下降更為明顯，與氨氯地平組和替米沙坦組比較差異顯著（P＜0.05），氨氯地平組和替米沙坦組組間比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）。⑥氨氯地平組、替米沙坦組及氨＋替組治療前尿TRF的含量分別為(11.33±1.12)mg/L、(11.27±

12、1.35)mg/L及(14.58±1.37)mg/L；治療6個(gè)月后其含量分別為(3.37±0.89)mg/L、(3.89±0.63)mg/L及(2.54±1.07)mg/L，3個(gè)組分別與治療前比較，尿TRF含量降低，并且差異非常顯著（P＜0.01）;氨+替組尿TRF的下降更為明顯，與氨氯地平組和替米沙坦組比較差異顯著（P＜0.05），氨氯地平組和替米沙坦組組間比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）。⑦氨氯地平組、替米沙坦組及氨＋替組治療前收縮壓

13、（SBP）分別為(146.31±3.15)mmHg、(145.92±2.71)mmHg及(146.00±2.42)mmHg；舒張壓(DBP)分別為(93.77±2.39)mmHg、(92.54±2.68)mmHg及(94.93±1.15)mmHg。在治療6個(gè)月后，SBP分別為(126.69±1.74)mmHg、(126.08±1.52)mmHg及(102.71±2.20)mmHg；DBP分別為(80.76±1.13)mmHg、(81.0

14、0±0.80)mmHg和(76.11±1.36)mmHg，3個(gè)組分別與治療前比較，無(wú)論SBP還是DBP均明顯降低，并且差異顯著（P＜0.05）。氨+替組患者的SBP和DBP均明顯低于氨氯地平組和替米沙坦組，并且差異顯著（P＜0.05）；氨氯地平組與替米沙坦組比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）。⑧在治療1個(gè)月后,氨+替組血壓達(dá)標(biāo)率（85％）最高，與氨氯地平組或替米沙坦組比較差異顯著（P＜0.05），氨氯地平組達(dá)標(biāo)率（65％）和替米沙坦組達(dá)標(biāo)率

15、（60％）比較無(wú)顯著差異。血壓未達(dá)標(biāo)者，初始治療劑量加1/2倍，治療2個(gè)月后，血壓達(dá)標(biāo)率均有明顯提高，仍是氨+替組血壓達(dá)標(biāo)率最高（95％），氨氯地平組居中（75％），替米沙坦組最低（70％）。氨+替組與氨氯地平組或替米沙坦組比較差異顯著（P＜0.05），氨氯地平組與替米沙坦組比較無(wú)顯著差異。血壓沒有達(dá)標(biāo)者,分別把原來服用的藥物劑量加倍，治療3個(gè)月后,3組患者的血壓均達(dá)標(biāo)。⑨氨氯地平組、替米沙坦組及氨＋替組治療前血漿NO的含量分別為(12

16、.77±0.23)μmol/L、(11.68±0.35)μmol/L及(10.09±1.04)μmol/L；治療6個(gè)月后其含量分別為(18.50±2.14)μmol/L、(19.07±1.96)μmol/L及(25.47±1.84)μmol/L，3個(gè)組分別與治療前比較，NO含量均升高，并且差異顯著（P＜0.05）。氨+替組患者NO的含量明顯高于氨氯地平組和替米沙坦組，并且差異顯著（P＜0.05）；氨氯地平組和替米沙坦組比較無(wú)顯著差異（P

17、＞0.05）。⑩氨氯地平組、替米沙坦組及氨＋替組患者治療前血漿AVP的含量分別為(34.71±4.36)ng/L、(33.07±3.77)ng/L及(35.06±4.12)ng/L；治療6個(gè)月后分別為(22.35±2.71)ng/L、(24.12±3.11)ng/L及(17.98±1.79)ng/L,3個(gè)組分別與治療前比較，AVP含量均降低，并且差異顯著（P＜0.05）。氨+替組血漿AVP的含量下降更為明顯，與氨氯地平組和替米沙坦組比較

18、差異顯著（P＜0.05），氨氯地平組和替米沙坦組組間比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）。血漿NO與AVP含量相關(guān)分析顯示，患者血漿NO含量的升高,血漿AVP含量隨之降低，兩者之間呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.49，P<0.01)。
　　研究結(jié)論：①輕、中度高血壓患者M(jìn)A、尿NAG、尿TRF明顯升高，提示MA、尿NAG、尿TRF可作為高血壓早期腎臟損害的信號(hào)。②中、重度高血壓患者M(jìn)A含量明顯高于輕度患者，說明MA的升高與血壓程度有關(guān)。③氨氯地

19、平組、替米沙坦組和氨+替組均能顯著降低MA、尿NAG和TRF的含量，氨+替組的效果更明顯，提示氨氯地平、替米沙坦具有明顯的改善MA，降低尿NAG和TRF保護(hù)腎臟作用。④氨氯地平組、替米沙坦組和氨+替組均能有效控制血壓，但氨+替組有更好的降壓效果，增加用藥劑量和延長(zhǎng)用藥時(shí)間能更有效地控制血壓，聯(lián)合用藥治療有一定的協(xié)同作用。⑤氨氯地平組、替米沙坦組和氨+替組顯著降低血壓的同時(shí)均伴有血漿AVP含量降低和血漿NO含量增高，但氨+替組效果更為明顯

20、，血漿AVP和NO含量呈負(fù)相關(guān)，提示了AVP和NO失衡參與了高血壓的發(fā)生發(fā)展，并且二者可作為觀察高血壓療效的指標(biāo)。
　　綜上所述,輕、中度高血壓病患者M(jìn)A、尿NAG、尿TRF含量明顯升高,提示MA、尿NAG、尿TRF可作為高血壓早期腎臟損害的信號(hào)。中、重度高血壓患者M(jìn)A含量明顯高于輕度患者,說明MA的升高與血壓程度有關(guān)。MA的檢測(cè)是一項(xiàng)簡(jiǎn)單而又無(wú)創(chuàng)的檢驗(yàn)方法,定期聯(lián)合檢測(cè)高血壓患者M(jìn)A的含量,對(duì)早期腎小球、腎小管的損害可提供臨床診

21、斷依據(jù),以便早期采取綜合治療措施,這對(duì)制止或延緩高血壓患者的腎損害有重要的意義。3組藥物均可使MA、尿NAG和TRF含量降低,但聯(lián)合用藥效果更好,二者聯(lián)合在降低MA、尿NAG和TRF等方面起協(xié)同作用,能夠提供更好的腎臟保護(hù)作用。氨氯地平組、替米沙坦組和氨+替組均能有效控制血壓,但氨+替組有更好的降壓效果,并無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng),這為高血壓的有效防治提供重要的治療方法。此外,氨氯地平組、替米沙坦組和氨+替組顯著降低血壓的同時(shí)均伴有血漿AVP含量