胃粘膜不典型增生性腸化及異型增生-形態(tài)學(xué)和分子生物學(xué)研究.pdf

1、背景：
　　 胃粘膜上皮異型增生是胃癌的癌前病變，具有重要的臨床意義，但僅靠H&E診斷有時(shí)難以與反應(yīng)性或化生性病變相鑒別，并且相當(dāng)一部分病例在隨訪(fǎng)中病變可退縮，僅少部分病例最終進(jìn)展為癌。因此，人們希望找到相關(guān)的分子生物學(xué)標(biāo)記物輔助異型增生的診斷，甚至幫助篩選出具有高危風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生癌變的病例。此外，由于我國(guó)幽門(mén)螺旋桿菌的感染率高，慢性萎縮性胃炎伴腸化的病例常見(jiàn)，當(dāng)腸化伴增生，尤其伴不典型增生時(shí)，常帶來(lái)診斷困難。到目前為止，對(duì)于伴細(xì)胞和

2、/或結(jié)構(gòu)不典型性的不典型增生性腸化(intestinal metaplasia with atypical hyperproliferation，IMAH)的發(fā)病率、形態(tài)學(xué)和生物學(xué)特征的研究還很有限，該部分病例暫被歸入“不確定性異型增生”。本課題試圖通過(guò)橫斷面和回顧性研究對(duì)上述問(wèn)題進(jìn)行初步探討。
　　 材料與方法：
　　 檢索北京協(xié)和醫(yī)院病理科2009年全年胃粘膜活檢標(biāo)本4167例，以及2003-2007年間首次診斷為異

3、型增生并有隨訪(fǎng)資料的胃粘膜活檢標(biāo)本151例。橫斷面研究最終入組2009年554例伴有慢性萎縮性胃炎，和/或異型增生的胃粘膜活檢，根據(jù)形態(tài)學(xué)分為：
　　 1）簡(jiǎn)單腸化(SIM)；
　　 2)增生性腸化(IMH)；
　　 3)不典型增生性腸化(IMAH)；
　　 4）異型增生(GED)，并對(duì)各亞型的臨床病理特征（包括性別、年齡、部位、幽門(mén)螺旋桿菌感染情況）、組織化學(xué)分型（Ⅰ型、Ⅱ/ⅡA型和Ⅲ/ⅡB型）、粘液免

4、疫表型（胃型、胃腸混合型、腸型及小腸型）和分子生物學(xué)特點(diǎn)(p53、Ki-67指數(shù)、AMACR)進(jìn)行了研究，以對(duì)不典型增生性腸化的生物學(xué)性質(zhì)進(jìn)行初步探討。此外，回顧性研究的151例胃粘膜異型增生病例中，隨訪(fǎng)＞6個(gè)月的病例44例，復(fù)習(xí)切片最終入組20名患者的83例胃粘膜活檢/切除標(biāo)本，進(jìn)行臨床病理特征、粘液免疫表型、分子生物學(xué)以及預(yù)后研究。
　　 結(jié)果：
　　 橫斷面研究入組的554例包括SIM424例(76.5％)，IMH

5、93例(16.8％)，IMAH16例(2.9％)，GED21例(3.8％)。IMAH的發(fā)病率為2.8％，與GED相似(3.8％)。四組形態(tài)學(xué)亞型間，患者的年齡、性別不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。SIM和IMH主要見(jiàn)于胃竇(SIM，94.8％;IMH，95.7％)，而IMAH和GED在胃底/體的比例高于前兩組(IMAH，12.5％;GED,42.9％)(p＜O.001)。本組病例中幽門(mén)螺旋桿菌的總感染率為78.3％，GED的感染率(10/17,57.

6、1％)顯著高于前三組(SIM，113/330,34.2％;IMH，19/74，25.8％;IMAH,5/13,38.5％)，差異具有邊際意義(p=O.049)。與SIM(2/25，8％)和IMH(10/25,40％)相比，IMAH(11/16，68.8％)和GED(19/21，90.5％)腺體的杯狀細(xì)胞數(shù)量明顯減少（杯狀細(xì)胞＜10％）(p＜O.001)。此外，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)多見(jiàn)于IMAH(10/16，62.5％)和GED(18/21，8

7、5.7％)，而SIM(9/25,36％)和IMH(7/25，28％)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的比例較低(p＜O.001)。其它組織學(xué)特征，如胃粘膜萎縮程度、中-重度慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，在四組間無(wú)明顯差異。粘蛋白免疫表型中，小腸型(I-S)和胃腸混合型(GI)可見(jiàn)于所有四組形態(tài)學(xué)亞型，且小腸型在SIM(17/25,68％)和IMH(19/25，76％)顯著高于IMAH(7/16,43.7％)和GED(4/21，19％)。腸型(I)和胃型(G)僅見(jiàn)于異型

8、增生，所占比例分別為19％(4/21)和23.8％(5/21)(p＜O.001)。.AMACR主要表達(dá)于異型增生(13/21，61.9％)，以及25％(4/16)IMAH(p＜0.001)。p53過(guò)表達(dá)除1例IMAH(1/16，6.3％)外，僅見(jiàn)于異型增生(10/21,47.6％)(p＜0.05)。異型增生病例中，表面上皮和小凹的ki-67表達(dá)顯著高于其它三組(p＜0.001)。MUC6異位表達(dá)（累及胃小凹及表面上皮）僅見(jiàn)于異型增生(1

9、5/21，71.4％)(p＜0.001)，且與高ki-67增值指數(shù)密切相關(guān)。82例病例有組織化學(xué)染色結(jié)果，分為I型（35例），II/IIA型（20例）和III/IIB型（27例）。I型多見(jiàn)于SIM(12/25,48％)，IMH(13/25,52％)和IMAH(7/15,46.7％)。與之相反，Ⅲ/ⅡB型在GED(11/17，64.7％)的比例顯著高于其它三組:SIM(5/25,20％),IMH(6/25,24％),IMAH(5/15,3

10、3％)(p=0.018)。Ⅲ/ⅡB型p53的過(guò)表達(dá)率(6/27，22.2％)高于I型(1/35，2.9％)和Ⅱ/ⅡA型(1/20,5％)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)。MUC6異位表達(dá)在Ⅲ/ⅡB型(8/27，29.6％)中顯著高于Ⅰ型(2/35,5.7％)和Ⅱ/ⅡA型(1/20,5％)(p＜0.05)。
　　 對(duì)2003-2007年有首次診斷胃粘膜異型增生并有后續(xù)隨訪(fǎng)活檢或切除標(biāo)本的病例151人。首次診斷異型增生時(shí)的平均年

11、齡為60.3（33-85歲），男女比為2.02:1。異型增生位于胃竇部者115人(76.2％)，胃底/體者36人(23.8％)。45％(68/151)患者首次異型增生診斷為低級(jí)別;隨訪(fǎng)＞6個(gè)月的病例中，78.8％(26/33)退縮（隨訪(fǎng)6-54月，平均31.0月），12.1％(4/33)持續(xù)（隨訪(fǎng)6-63月，平均35.3月），9.1％(3/33)進(jìn)展（2例，分別隨訪(fǎng)15,43個(gè)月）。83人(55％)首次異型增生診斷為高級(jí)別病變，其中59

12、人行粘膜切除或手術(shù)切除，24人活檢隨訪(fǎng)。61.4％(51/83)的病例在隨后的切除標(biāo)本或活檢中診斷為癌，其中98％(50/51)的病例為診斷后3個(gè)月內(nèi)手術(shù)，l例隨訪(fǎng)39個(gè)月后進(jìn)展為癌;16.9％(14/83)病變持續(xù)（隨訪(fǎng)1-47月，平均15.7月），21.7％(18/83)病變退縮為低級(jí)別異型增生（隨訪(fǎng)1-37月，平均11.3月）。對(duì)20名患者的83例標(biāo)本進(jìn)行進(jìn)一步的免疫組化研究。粘液免疫表型在10例退縮病人中為胃腸混合型（5例），小

13、腸型（2例）或胃型（1例）。2人首次異型增生診斷為高級(jí)別者，在隨訪(fǎng)過(guò)程中退縮為低級(jí)別異型增生，其粘蛋白免疫表型分別為小腸型（1例）和腸型（1例）。6例病變持續(xù)的病人中,3例低級(jí)別異型增生為小腸型（2例）和胃腸混合型（1例），其中1例小腸型在隨訪(fǎng)46個(gè)月后轉(zhuǎn)變?yōu)槲感?3例高級(jí)別異型增生分別為胃型（1例）、胃腸混合型（1例）和小腸型（1例）。4例進(jìn)展的病例中,3例表型從首次活檢的小腸型（2例）或胃腸混合型（1例）轉(zhuǎn)變?yōu)槲感?。p53過(guò)表達(dá)在退

14、縮、持續(xù)和進(jìn)展的三組病例中表達(dá)率分別為20％(2/10)，16.7％(1/6)和50％(2/4);AMACR陽(yáng)性率在三組中分別為分別為20％(2/10),33.3％(2/6)和75％(3/4);MUC6異位表達(dá)率分別為30％(3/10)、33.3％(2/6)和50％(2/4)。
　　 結(jié)論：
　　 (1)胃粘膜腸化可分為兩大類(lèi):
　　 1）不伴不典型增生的腸化，包括簡(jiǎn)單腸化和增生性腸化，是最常見(jiàn)的腸化形式；

15、>　　 2）伴不典型增生的腸化，即不典型增生性腸化。
　　 (2)本研究首次報(bào)道了不典型增生性腸化在慢性萎縮性胃炎病人中的患病率為2.9％，與異型增生相似(3.8％)。不典型增生性腸化在胃底/體分布比例增加，杯狀細(xì)胞數(shù)量明顯減少，具有與異型增生相似的分子生物學(xué)改變，如p53和AMACR，但表達(dá)率低于異型增生。因此，不典型增生性腸化可能是腸化惡變過(guò)程中先于傳統(tǒng)異型增生的癌變?cè)缙陔A段，對(duì)于這部分病例應(yīng)采取與低級(jí)別異型增生一樣的隨訪(fǎng)

16、策略，但該結(jié)論還需隨訪(fǎng)資料進(jìn)一步證實(shí)。
　　 (3)中國(guó)人群胃粘膜上皮異型增生的患病率比西方國(guó)家略高(3.8％vs.0.5-3.75％)，但遠(yuǎn)低于之前人們的預(yù)期。低級(jí)別異型增生近一半病例可退縮，約10-15％在隨訪(fǎng)中進(jìn)展為高級(jí)別病變，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行定期隨訪(fǎng);高級(jí)別異型增生伴發(fā)浸潤(rùn)癌或短期內(nèi)進(jìn)展為浸潤(rùn)癌的比例顯著增加(61.4％)，應(yīng)給予積極的治療或密切隨訪(fǎng)。
　　 (4)聯(lián)合檢測(cè)p53過(guò)表達(dá)、表面上皮和小凹Ki-67增殖指數(shù)