多西他賽亞微乳注射液臨床前藥動學(xué)研究.pdf

1、一、目的
　　 多西他賽(DTX)亞微乳注射液是以長鏈和中鏈甘油三酯為油相，精制卵磷脂為乳化劑，甘油為等張調(diào)節(jié)劑，經(jīng)高壓均質(zhì)而成的水包油(o/w)型乳劑。本課題首次研究了DTX亞微乳注射液在比格犬體內(nèi)的藥代動力學(xué)特點(diǎn)，并與市售DTX注射液(Taxotere)進(jìn)行藥動學(xué)比較性研究，為DTX亞微乳藥效學(xué)研究、安全性評價及Ⅰ期臨床試驗(yàn)給藥方案制訂提供依據(jù)。
　　 二、方法
　　 1、DTX亞微乳注射液的物理性質(zhì)評價透射

2、電鏡觀察亞微乳形態(tài)，馬爾文納米徑和Zeta電位分析儀測定其粒徑、粒徑分布和Zeta電位值。
　　 2、比格犬血漿中DTX的測定方法學(xué)研究建立比格犬血漿中DTX的HPLC-MS/MS測定方法，以紫杉醇(PTX)為內(nèi)標(biāo)，血漿樣品處理采用液-液萃取法。
　　 3、DTX亞微乳注射液在比格犬體內(nèi)的藥動學(xué)研究健康比格犬6只，雌雄各半，采用自身對照、三周期交叉試驗(yàn)設(shè)計，分別單次靜脈滴注低(10 mg/m2)、中(20 mg/m2)或

3、高劑量(40 mg/m2)DTX亞微乳注射液，洗脫期為21天。在規(guī)定時間點(diǎn)于比格犬后肢采靜脈血約3.0 mL，血漿中DTX濃度以HPLC-MS/MS法測定，DAS2.1軟件計算藥動學(xué)參數(shù)，SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。
　　 4、DTX亞微乳注射液和Taxotere()在比格犬體內(nèi)藥動學(xué)比較性研究健康雄性比格犬6只，隨機(jī)分為2組，采用自身對照、雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計，單次靜脈滴注DTX亞微乳注射液或Taxotere()(20 mg/

4、m2)，洗脫期為21天。在規(guī)定時間點(diǎn)于比格犬后肢采靜脈血約3.0 mL，血漿中DTX濃度以HPLC-MS/MS法測定，DAS2.1軟件計算藥動學(xué)參數(shù)，SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。
　　 三、結(jié)果
　　 1、DTX亞微乳注射液的物理性質(zhì)評價乳滴呈球形，粒徑為226.2±10.7 nm，Zeta電位為-25.4±0.25 mv。
　　 2、HPLC-MS/MS法測定比格犬血漿中DTX的方法學(xué)研究DTX在3.286～

5、82.1.6μg·L-1范圍濃度與峰面積比線性良好。定量下限為3.286μg·L-1，提取回收率96.1％～111.5％，批間和批內(nèi)的變異系數(shù)小于8.0％。符合藥代動力學(xué)生物樣品分析的要求。
　　 3、DTX亞微乳注射液在比格犬體內(nèi)的藥動學(xué)研究不同劑量DTX亞微乳注射液主要藥動學(xué)參數(shù)如下：10 mg/m2劑量組Cmax為262.16±42.13μg·L-1，tmax為1 h，AUC0-t為241.68±25.59μg·L-1·h

6、，t1/2為3.72±3.19 h，CL為39.07±4.78 L·h-1·m-1，V為201.75±172.02 L·m-2；20 mg/m2劑量組Cmax為476.74±84.84 mg·L-1，tmax為1 h，AUC0-t為461.65±82.40 mg·L-1·h，t1/2為7.54±4.43h，CL為44.56±8.19 L·h-1·m-2，V為484.56±290.06 L·m-2；40 mg/m2劑量組Cmax為1028

7、.37±156.32 mg·L-1，tmax為1 h，AUC0-t為931.86±113.21 mg·L-1·h，t1/2為12.17±8.04 h，CL為41.35±6.01 L·h-1·m-2，V為696.95±395.25 L·m-2。
　　 4、DTX亞微乳注射液和Taxotere()在比格犬體內(nèi)藥動學(xué)比較性研究DTX亞微乳注射液組主要藥動學(xué)參數(shù)如下：Cmax為466.71±73.14μg·L-1，tmax為1 h，AU

8、C0-t為451.94±43.91μg·L-1·h，t1/2為4.40±0.51 h，CL為42.62±3.68 L·h-1·m-2，V為270.88±43.60 L·m-2。Taxotere()組主要藥動學(xué)參數(shù)如下：Cmax為510.06±168.58μg·L-1，tmax為1 h，AUC0-t為476.79±96.19μg·L-1·h，t1/2為5.76±4.24 h，CL為40.99±9.59 L·h-1·m-2，V為299.45