非核苷類(lèi)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑6-萘甲基取代HEPT及DABO類(lèi)似物的分子設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究.pdf

1、該課題組在NNRTIs的研發(fā)工作中,基于Hopkin的理論假設(shè)和3D-QSAR研究,成功設(shè)計(jì)并合成了一系列6-萘甲基取代HEPT類(lèi)衍生物,其中一些化合物顯示出較好的抗HIV-1活性,使該系列衍生物的開(kāi)發(fā)成為一個(gè)頗具特色的方向,具有深入研究的價(jià)值.該文基于分子對(duì)接(Molecular docking)后的活性構(gòu)象,采用比較分子相似因子分析(CoMSIA)對(duì)該系列化合物進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系研究,結(jié)果表明HEPT的N<,1>-取代基處于一個(gè)體積較

2、大的疏水腔穴,其間顯示靜電、立體、疏水等豐富的構(gòu)效關(guān)系信息,留有較大的改造余地.故該論文以CoMSIA模型為指導(dǎo),對(duì)該類(lèi)衍生物的N<,1>-位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾:1)在N<,1>-側(cè)鏈β位引入羰基,其一,增加電子云密度以適應(yīng)CoMSIA模型中該位置電負(fù)性有利區(qū)域的要求,其二,羰基是為較強(qiáng)氫健受體,可加強(qiáng)與附近氨基酸殘基Tyr318側(cè)鏈酚羥基間的氫鍵作用.2)在N<,1>-側(cè)鏈末端引入各取代芳環(huán),以充分填充該結(jié)合口袋,通過(guò)配體與酶之間的空間及電

3、性互補(bǔ)作用實(shí)現(xiàn)配體對(duì)酶的特異性抑制作用.3)由于一些N<,1>-位為疏水鏈狀結(jié)構(gòu)的HEPT類(lèi)似物也具有較好的生物活性(如MKC-442),所以我們也嘗試在N<,1>-側(cè)鏈末端引入烷氧基,增強(qiáng)化合物的親脂性.基于以上分析,綜合考慮構(gòu)型Kieev等提出的1,6-"cis-"式構(gòu)型的影響因素,結(jié)合C<,5>-位取代基的變化設(shè)計(jì)了一系列1-(取代苯基或烷氧基-羰基甲基)-5-烷基(或烷氧基)-6-(萘甲基)尿嘧啶衍生物以期找到高效低毒的HIV-

4、1 RT抑制劑.該文共合成關(guān)鍵中間體和目標(biāo)化合物100余個(gè),其中84個(gè)新化合物未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道,所有化合物經(jīng)<'1>HNMR確證,新化合物進(jìn)一步經(jīng)MS,<'13>C NMR和IR確證,并對(duì)典型目標(biāo)物進(jìn)行了X-單晶結(jié)構(gòu)解析.對(duì)化合物進(jìn)行了抗HIV細(xì)胞活性和毒性測(cè)定試驗(yàn),主要包括對(duì)HIV感染MT-4細(xì)胞的抑制活性,測(cè)定化合物使50﹪未感染細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞病變濃度(CC<,50>),計(jì)算選擇性指數(shù)SI=CC<,50>/EC<,50>.該論文最后在基于