HEPT類HIV-1非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的三維定量構(gòu)效關(guān)系研究及DABO-RT相互作用的分子動(dòng)力學(xué)預(yù)測(cè).pdf

1、獲得性免疫缺乏綜合癥，簡稱AIDS病，是由人類免疫缺乏病毒(HIV)引起的、目前尚未有徹底治愈解決方法的世界性重大疾病。對(duì)HIVⅠ型逆轉(zhuǎn)錄酶蛋白結(jié)構(gòu)的解碼為研發(fā)抗AIDS病毒藥物提供了重要的靶標(biāo)。雖然在此領(lǐng)域已取得重大進(jìn)展，但由于臨床上迅速出現(xiàn)的耐藥性這一世界性難題，仍有必要繼續(xù)研發(fā)對(duì)野生型和突變型RT均具有高抑制活性且低毒的候選藥物。 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(CADD)在藥物的先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程中起著日益重要的作用。通過分

2、子動(dòng)力學(xué)模擬等計(jì)算化學(xué)和計(jì)算生物學(xué)方法地運(yùn)用，可以在原子水平上系統(tǒng)研究藥物分子的物理化學(xué)性質(zhì)以及藥物和其受體的結(jié)合；信息學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法可以有效地處理越來越多地化學(xué)和生物信息，從而將其更好地運(yùn)用到藥物設(shè)計(jì)中去。因此CADD已被公認(rèn)為一種高效的藥物設(shè)計(jì)手段。在本論文中，我們分別采用傳統(tǒng)3D-QSAR方法及分子動(dòng)力學(xué)模擬方法圍繞兩類重要的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑候選藥物，即HEPT類和S-DABOHIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑展開研究。 本論文首先基

3、于Autodock確定的活性構(gòu)象，采用3D-QSAR(CoMFA、HQSAR)方法進(jìn)一步對(duì)65個(gè)6-萘硫基和萘甲基HEPT類目標(biāo)化合物分子進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系總結(jié)，建立了具有較高預(yù)測(cè)能力的3D-QSAR模型(q2=0.504，r2=0.97)。結(jié)果顯示以立體作用、靜電作用為描述符建立的QSAR模型可以圓滿解釋論文中所涉及HEPT類化合物活N1-位的構(gòu)效關(guān)系，并闡明其活性高低的原因；還發(fā)現(xiàn)N1-側(cè)鏈與RT酶的相互作用主要是N1-末端取代基與周圍

4、殘基的疏水和π-π堆積作用；同時(shí)表明該取代位的結(jié)合口袋具有明顯的空間取向，N1-側(cè)鏈尤其是其末端取代基的一定柔性對(duì)化合物的抗HIV活性是必要的；HQSAR模型能直觀顯示抑制劑分子中對(duì)活性起關(guān)鍵作用的原子或基團(tuán)等結(jié)構(gòu)信息。此外還從電子結(jié)構(gòu)角度分析了6-萘硫基化合物普遍比6-萘甲基HEPT活性低的原因，進(jìn)一步闡明增強(qiáng)C6位芳香環(huán)與受體富電子氨基酸殘基Tyr181、Tyr188之間的電荷轉(zhuǎn)移π-π堆積相互作用對(duì)提高抑制劑活性的重要原因；基于前

5、人研究工作及本論文中QSAR模型。所有這些結(jié)果為HEPT類化合物的進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造和修飾提供了有效的理論指導(dǎo)；結(jié)合前人研究報(bào)道，本論文中還對(duì)HEPT類NNRTIs的進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化提出了可行方案，以期找到更高抗HIV-1RT活性的候選物。 在生物體內(nèi)蛋白質(zhì)分子動(dòng)態(tài)地與其它生物分子相互作用，從而表現(xiàn)出生物功能。分子動(dòng)力學(xué)模擬是研究蛋白質(zhì)分子動(dòng)態(tài)性質(zhì)的主要方法之一，與實(shí)驗(yàn)方法互補(bǔ)，在生物大分子體系研究中得到了廣泛的應(yīng)用。本論文對(duì)分

6、子動(dòng)力學(xué)的基本原理、歷史、力場(chǎng)和算法的發(fā)展以及分子動(dòng)力學(xué)中常用的模擬策略和技巧進(jìn)行了綜合論述。 在本論文第四章中首先對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的DABO合成以及構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展做了簡要綜述，接下來采用分子動(dòng)力學(xué)模擬方法對(duì)S-DABO系列中化合物o與RT的結(jié)合模式進(jìn)行了2ns模擬。結(jié)果發(fā)現(xiàn)配體小分子與RT受體酶的相互作用，尤其是Hbond氫鍵、π-π堆積相互作用是形成束縛復(fù)合物的主要?jiǎng)恿?。結(jié)合體系總勢(shì)能因素與S-DABO/RT間形成的氫鍵數(shù)目及強(qiáng)

7、度，“馬蹄型”及“海馬型”構(gòu)象結(jié)合模式均是可能的，這與文獻(xiàn)報(bào)道中對(duì)TMC125-R165335的研究結(jié)果一致。由小分子柔性導(dǎo)致的可以多種方式與受體結(jié)合的特征使得小分子化合物在能夠保持其抑制活性的同時(shí)又具備一定抗耐藥性。 研究結(jié)果還進(jìn)一步說明NNIBP是彈性的，其形狀、大小及內(nèi)部氨基酸的構(gòu)象均取決于與之相結(jié)合的配體小分子的類型、結(jié)構(gòu)及結(jié)合模式，并進(jìn)一步闡明它是通過鄰近氨基酸殘基的構(gòu)象變化來調(diào)整抑制劑分子構(gòu)象，使二者之間以誘導(dǎo)契合互