孕婦甲狀腺疾病與妊娠結(jié)局的關(guān)系及碘、硒和氧化應(yīng)激對孕婦甲狀腺功能的影響.pdf

1、研究背景： 妊娠期甲狀腺疾病并不少見，國外流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，妊娠人群中臨床甲亢的患病率為0.1％～0.4％，臨床甲減0.3％～0.5％，亞臨床甲減2％～3％，甲狀腺自身抗體在育齡婦女中的陽性率為5％～15％。國內(nèi)研究結(jié)果顯示，妊娠前半期臨床甲減患病率為0.56％，亞臨床甲減5.44％，低T4血癥2.15％，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性率9.17％。目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示妊娠期甲狀腺疾病對母親和后代均可造成不良影響，但由于

2、甲狀腺疾病表現(xiàn)形式的多樣化，各種不同甲狀腺功能狀態(tài)對妊娠和后代的影響還有很多懸而未決的問題。 妊娠期母體甲狀腺除受下丘腦—垂體—甲狀腺軸調(diào)控外，還受胎盤—甲狀腺軸的調(diào)節(jié)。另外，為避免母胎之間的免疫排斥，母體呈現(xiàn)一種適度的免疫抑制狀態(tài)。這些改變引起了甲狀腺激素(TH)分泌、代謝及甲狀腺自身免疫的相應(yīng)變化。因此，妊娠期TH和甲狀腺自身抗體的正常參考范圍必然與一般成人不同，必須建立妊娠期特異性甲狀腺功能指標(biāo)參考值范圍。國內(nèi)外學(xué)者已在這

3、方面做了大量工作并取得一定成果，但目前尚未形成參考值范圍的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。 另一方面，計劃懷孕與妊娠婦女的甲狀腺功能篩查策略也是存有爭論的問題。2007年頒布的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺功能異常處理的臨床指南》推薦僅對有甲狀腺疾病高風(fēng)險的妊娠婦女進(jìn)行促甲狀腺素(TSH)篩查，但該《指南》也預(yù)期正在進(jìn)行的相關(guān)研究將可能改變此推薦。 碘、硒是兩種與甲狀腺密切相關(guān)的微量元素。妊娠婦女由于需求量增加、排泄增多以及血容量擴(kuò)張等原因，容易出現(xiàn)碘、

4、硒相對或絕對缺乏。研究顯示，碘、硒缺乏與甲狀腺疾病有關(guān)。碘是合成TH的必需成分，碘缺乏可引起TH合成減少，而且碘水平異常與甲狀腺的氧化損傷有關(guān)。硒以含硒蛋白形式存在于甲狀腺中，與TH代謝調(diào)節(jié)和甲狀腺的抗氧化損傷密切相關(guān)，缺硒可引起TH代謝紊亂、減弱甲狀腺的抗氧化能力。 TH合成過程是一個活性氧簇(ROS)產(chǎn)生活躍的反應(yīng)。研究表明，氧化應(yīng)激與甲狀腺疾病有關(guān)，Graves’病(GD)和甲狀腺功能減退癥患者，外周血氧化應(yīng)激標(biāo)志物與正

5、常對照者明顯不同，是甲狀腺氧化損傷的反映。而碘、硒缺乏可分別從增加ROS產(chǎn)生、增強(qiáng)氧化損傷作用和削弱抗氧化能力、減少ROS清除兩方面激活氧化應(yīng)激。所以氧化應(yīng)激可能是碘、硒缺乏導(dǎo)致甲狀腺疾病的機(jī)制之一。 綜上所述，妊娠婦女的甲狀腺功能必須受到關(guān)注。由于妊娠母體發(fā)生的一系列適應(yīng)性生理變化引起TH和甲狀腺自身抗體發(fā)生相應(yīng)改變，使得妊娠期甲狀腺功能指標(biāo)的參考值范圍與一般成人不同。建立孕期特異性參考值范圍才能準(zhǔn)確評估妊娠期甲狀腺功能，但是

6、，目前尚無這樣的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。如何實施合理有效的妊娠婦女甲狀腺功能篩查策略也是存有爭議的問題。此外，妊娠期甲狀腺疾病的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，研究發(fā)現(xiàn)，碘、硒和氧化應(yīng)激與甲狀腺功能和自身免疫異常有關(guān)。我們同時對妊娠婦女碘、硒營養(yǎng)水平，氧化應(yīng)激狀態(tài)進(jìn)行研究，探討碘、硒和氧化應(yīng)激之間相互關(guān)系及其對甲狀腺功能和自身免疫的影響，為妊娠期甲狀腺疾病的防治提供依據(jù)，以期減少妊娠、新生兒不良結(jié)局的發(fā)生，提高后代素質(zhì)。 研究目的： 1.前瞻性追蹤

7、研究妊娠期甲狀腺疾病與妊娠結(jié)局的關(guān)系。 2.探討不同的妊娠婦女甲狀腺功能篩查策略的差異。 3.了解孕婦的碘、硒營養(yǎng)水平和氧化應(yīng)激狀態(tài)。探討妊娠期碘、硒和氧化應(yīng)激對孕婦甲狀腺功能的影響，為妊娠期甲狀腺疾病防治提供依據(jù)。 研究內(nèi)容與方法： 1.研究對象 選擇2007年12月～2009年3月在中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院產(chǎn)科門診行產(chǎn)前檢查，年齡<35歲，確診為單活胎妊娠的婦女。有服用除雌激素外的其他藥物史、合并

8、重要臟器功能不全和影響妊娠的子宮局部因素者除外。 2.研究方法與步驟 2.1病史詢問和體格檢查 所有入組孕婦均接受病史詢問和體格檢查，記錄高危因素。 2.2實驗室檢測 TH和甲狀腺自身抗體測定采用固相化學(xué)發(fā)光酶免疫分析法(ICMA)。尿碘濃度測定采用砷鈰催化分光光度法(WS/T107-2006)。血硒(血漿硒)濃度檢測采用原子熒光光度法(DZ/T0183-1997)。血漿氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平——谷

9、胱甘肽過氧化物酶(GPx)、超氧物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和過氧化氫(H2O2)的測定分別采用酶促比色法、黃嘌呤—黃嘌呤氧化酶—亞硝酸鹽法、硫代巴比妥酸比色法和鉬酸銨顯色法。 2.3追蹤觀察妊娠和新生兒結(jié)局 追蹤至09年3月31日為止，記錄已終止妊娠婦女的妊娠結(jié)局及其新生兒出生后的情況。 3.研究設(shè)計 3.1第一部分 3.1.1研究對象：所有入組妊娠婦女(包括妊娠早期、中期和晚期婦女)。

10、 3.1.2本研究中第一種妊娠期甲狀腺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)(S1)的制定。 應(yīng)用目前較受學(xué)術(shù)界肯定的妊娠期甲狀腺激素變化趨勢，結(jié)合本單位內(nèi)分泌實驗室制定的一般成人正常參考范圍，調(diào)整后作為本研究中第一種妊娠期甲狀腺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)(S1)。 3.1.3依據(jù)S1，分析各種妊娠期甲狀腺疾病的患病率。 3.1.4依據(jù)S1，分析各種甲狀腺疾病與妊娠、新生兒并發(fā)癥的關(guān)系。 3.1.5分析妊娠婦女碘營養(yǎng)水平及其與甲狀腺疾病

11、的關(guān)系。 3.1.6分析妊娠婦女硒營養(yǎng)水平與甲狀腺疾病的關(guān)系。 3.1.7分析妊娠婦女外周血氧化應(yīng)激標(biāo)志物與甲狀腺疾病的關(guān)系。 3.1.8分析妊娠婦女外周血氧化應(yīng)激標(biāo)志物與尿碘濃度、血硒濃度之間的關(guān)系。 3.2第二部分 3.2.1研究對象：妊娠中期婦女(第14孕周起～第27孕周末，T2期)。 3.2.2建立本實驗室正常孕婦妊娠中期TH和甲狀腺自身抗體的參考值范圍。 3.2.3本研究

12、中第二種妊娠期甲狀腺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)(S2)的制定。 利用本組建立的妊娠中期TH和甲狀腺自身抗體參考值范圍定義各種甲狀腺疾病，并以此為本研究中第二種診斷妊娠期甲狀腺疾病的標(biāo)準(zhǔn)(S2，只適用于妊娠中期)。 3.2.4基于不同診斷標(biāo)準(zhǔn)(S1和S2)的妊娠中期甲狀腺疾病患病率比較。 3.2.5不同篩查策略下妊娠中期甲狀腺疾病患病率的比較。 4.統(tǒng)計學(xué)分析 正態(tài)分布的數(shù)據(jù)或取自然對數(shù)轉(zhuǎn)化后呈正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均

13、數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，不能轉(zhuǎn)換的非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)(M)、四分位數(shù)間距(Q)表示。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)的參考值范圍采用百分位數(shù)法表示，分別取(P2.5～P97.5)和(0～P95)為雙側(cè)和單側(cè)95％參考值范圍。兩組正態(tài)分布定量資料比較采用t檢驗，多組定量資料比較及多重比較分別采用方差分析和SNK—q檢驗。非正態(tài)分布定量資料采用兩組Wilcoxon秩和檢驗和多組Kruskal—Wallis檢驗。率的比較采用卡方檢驗。Logistic回歸

14、分析對測得的參數(shù)進(jìn)行影響因素分析，選用逐步進(jìn)入——剔除法選擇自變量，變量入選標(biāo)準(zhǔn)為F<0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)為F>0.05。雙側(cè)檢驗，顯著性水平均為0.05，統(tǒng)計分析軟件采用SPSS13.0。 結(jié)論： 1.妊娠期臨床甲狀腺疾病增加了流產(chǎn)的風(fēng)險，甲狀腺自身免疫異常孕婦發(fā)生羊水過少、胎兒窘迫的危險性增加。 2.采取高危妊娠婦女甲狀腺功能篩查策略可導(dǎo)致本組孕中期婦女中約36％的臨床或亞臨床甲減患者及約38％的甲狀腺抗體陽性