單核苷酸多態(tài)與食管癌放療療效及生存的研究.pdf

1、背景與目的：腫瘤患者在接受單純放療或者聯(lián)合其他治療后，不同的患者往往表現(xiàn)出不同的治療反應(yīng)及生存時(shí)間。單核苷酸多態(tài)（single nucleotide polymorphisms，SNP）是最常見的遺傳變異，它可以改變蛋白的氨基酸序列，也可以通過(guò)改變RNA剪接和基因的轉(zhuǎn)錄來(lái)增加或降低基因的表達(dá)或蛋白的活性。SNP是個(gè)體之間外顯性、疾病易感性及治療與藥物反應(yīng)性等生物學(xué)性狀差異的重要遺傳學(xué)基礎(chǔ)。本研究挑選了與放療敏感性相關(guān)基因的功能性遺傳變異

2、，并研究它們與接受術(shù)前放療食管癌患者的放療反應(yīng)和生存的關(guān)系。
　　 方法：本回顧性研究包括1980年至2007年在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院進(jìn)行術(shù)前放療的246例食管癌患者?；颊呔?jīng)病理學(xué)確認(rèn)，放射治療都采用模擬CT定位，前后對(duì)穿照射，總劑量約40Gy，2Gy/每次，5次/周，共4周?；颊咴诜暖熀?-8周接受食管癌切除術(shù)。本研究的臨床結(jié)果評(píng)價(jià)指標(biāo)為放療反應(yīng)程度和生存時(shí)間?；蚪MDNA提取自患者石蠟包埋組織切片。我們采用了Sequen

3、om MassARRAY系統(tǒng)對(duì)挑選的31個(gè)候選遺傳多態(tài)進(jìn)行了基因分型。用Kaplan-Meier方法計(jì)算基因型與食管癌患者總生存時(shí)間之間的相關(guān)性并用對(duì)數(shù)等級(jí)檢驗(yàn)（log-rank test）評(píng)判其顯著性意義。用Cox回歸模型計(jì)算不同基因型患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)（hazard ratios，HRs）。以比值比（odds ratios，ORs）及其95％可信區(qū)間（confidence intervals，CIs）表示基因型與治療反應(yīng)之間的關(guān)系。

4、r>　　 結(jié)果：所有患者的病理類型均為鱗狀細(xì)胞癌。中位隨訪時(shí)間為97.0個(gè)月。截止到2009年12月末次隨訪，共有192例（78.0％）患者死亡，73例（29.7％）患者復(fù)發(fā)，中位生存時(shí)間為28.0個(gè)月。我們發(fā)現(xiàn)ATM-111G/A、XPC Ala499Val、TGFβ-509T/C和接受術(shù)前放療的食管癌患者的放療療效顯著相關(guān)。與攜帶ATM-111AA基因型者相比，攜帶AG或GG基因型者的療效更差（OR，0.52；95％CI，0.30

5、～0.89）；攜帶TGFβ一509TC或CC基因型者比TT基因型者的療效差（OR，0.50；95％CI，0.25～0.98）。而XPC Ala499Val多態(tài)CT或TT基因型者比CC基因型者擁有更好的療效（OR，3.27；95％CI，1.26～8.51）。另外，F(xiàn)AS-670G/A，APE1-141T/G，APE1Asp148Glu，XRCC1 Arg280His，ERCC1 Asn118Asn，XPD Lys751Gln和CCND1P

6、ro241Pro七個(gè)多態(tài)也可能和食管癌患者的放療反應(yīng)相關(guān)。我們還發(fā)現(xiàn)攜帶COX-2-1195 GG基因型患者的中位生存期明顯小于攜帶AA基因型患者[18.9個(gè)月（95％CI，10.3～27.5）比35.3個(gè)月（95％CI，12.7～57.9），P=0.014]，而攜帶GG基因型的個(gè)體的死亡風(fēng)險(xiǎn)比AA基因型者增加（HR，1.68；95％CI，1.03～2.74）；與攜帶XPD Lys751 Gln多態(tài)TT基因型患者的中位生存期34.1個(gè)月

7、（95％CI，20.9～46.0）相比，攜帶GG基因型的患者的中位生存時(shí)間明顯降低為7.2個(gè)月（95％CI，5.9～8.6，P=0.002），GG基因型個(gè)體的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加（HR，2.94；95％CI，1.37～6.30）；攜帶CCND1 Pro241Pro多態(tài)AA基因型的個(gè)體比GG基因型患者的中位生存時(shí)間顯著降低（P=0.027），其死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（HR，1.58；95％CI，1.02～2.46）；而COX-28473 TT和TC基因

8、型的中位生存時(shí)間分別21.3個(gè)月和52.3個(gè)月，TC或CC基因型者比TT基因型者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低（HR，0.60；95％CI，0.40～0.91）；TGFβ-509 CC基因型能夠顯著降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR，0.60；95％CI，0.38～0.96）。
　　 結(jié)論：我們發(fā)現(xiàn)了多個(gè)放療敏感性相關(guān)基因的功能性SNP與食管癌放射治療反應(yīng)和生存相關(guān)。這些結(jié)果支持了遺傳變異是個(gè)體之間放射治療反應(yīng)性差異的重要遺傳學(xué)基礎(chǔ)的假設(shè)。這些SNP可能