氯吡格雷抵抗的發(fā)生率、影響因素及干預(yù)策略研究.pdf

1、目的：在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）動(dòng)脈血栓的形成過(guò)程中，血小板的活性及聚集發(fā)揮重要的作用，在臨床上已經(jīng)證實(shí)氯吡格雷的應(yīng)用可以有效的防治冠狀動(dòng)脈硬化患者缺血事件的發(fā)生。在CURE研究中發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林相比，聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林的雙重抗血小板治療可以降低缺血事件的發(fā)生。氯吡格雷是一種新型的噻吩吡啶類(lèi)衍生物，可選擇性不可逆地抑制ADP（二磷酸腺苷，adenosine diphosph

2、ate，ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集，為臨床常用的抗血小板藥物，在ACS患者的治療中發(fā)揮重要的作用。氯吡格雷的主要作用機(jī)制是通過(guò)選擇性地阻斷血小板膜表面的二磷酸腺苷（ADP）受體（P2Y12），間接地抑制GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原的結(jié)合，導(dǎo)致血小板不能進(jìn)一步相互聚集。其活性高且副作用小，廣泛的應(yīng)用于ACS及行PCI的患者。但目前許多研究表明氯吡格雷并不能使所有冠心病患者獲益，許多ACS患者對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)較差甚至無(wú)反應(yīng)，這種現(xiàn)象被稱(chēng)之為

3、氯吡格雷抵抗。
　　 氯吡格雷抵抗的發(fā)生與多種因素有關(guān)，如個(gè)體差異性、藥物間的相互反應(yīng)、血小板的基因多態(tài)性、基礎(chǔ)血小板反應(yīng)性等。由于采用的方法、樣本量大小、實(shí)驗(yàn)室條件、檢測(cè)指標(biāo)、定義的標(biāo)準(zhǔn)等不同，氯吡格雷抵抗的發(fā)生率也有很大差異。對(duì)于氯吡格雷抵抗尚無(wú)明確有效的應(yīng)對(duì)方法，目前主要通過(guò)增加劑量或改用其他抗血小板藥物對(duì)氯吡格雷抵抗的患者進(jìn)行干預(yù)。血小板膜糖蛋白CD62P和sCD40L是血小板活化的特異性指標(biāo)。本課題的目的是通過(guò)檢測(cè)冠心

4、病患者ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率（PAG）、血漿sCD40L及CD62P的濃度，觀察各組的療效，了解氯吡格雷抵抗在冠心病患者的發(fā)生率及影響因素，探討氯吡格雷抵抗的干預(yù)策略，使冠心病患者獲得更大的益處。
　　 方法：2007年12月至2008年10月在我科住院的冠心病患者130例，其中男性93例，女性37例，年齡33～90歲（60.09±12.00歲）。所有患者均于服藥前采集靜脈血，以測(cè)定血小板聚集率、血漿sCD40L及血漿P選擇素

5、（Ps，CD62P）的濃度，并于5天后再次抽血以測(cè)定血小板聚集率、血漿CD62P及sCD40L。根據(jù)服藥前后血小板聚集率的變化分為氯吡格雷抵抗組（nonresponders）和非氯吡格雷抵抗組（responders）。將氯吡格雷抵抗組隨機(jī)分為兩組（氯吡格雷加量組和維持劑量組）進(jìn)行干預(yù)5天后再次抽血測(cè)定血小板聚集率、血漿sCD40L及CD62P的濃度。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，分類(lèi)資料用率（％）表示，采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較

6、。獨(dú)立t檢驗(yàn)用來(lái)進(jìn)行兩組間的比較。配對(duì)t檢驗(yàn)用來(lái)進(jìn)行氯吡格雷抵抗組中維持劑量組（maintenance dose group）和增加劑量組（high dose group）組內(nèi)的比較。采用多變量逐步Logistic回歸分析篩選氯吡格雷抵抗的危險(xiǎn)因素。P<0.05認(rèn)為有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　 結(jié)果：氯吡格雷抵抗的定義為以ADP（10μmol/L或2μmol/L）誘導(dǎo)的血小板聚集率基礎(chǔ)值（即用藥前）與用藥后差值<10％為氯吡格雷抵抗

7、。130例患者中，以20μmol/LADP誘導(dǎo)的血小板聚集率為標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)氯吡格雷抵抗患者19例（14.62％）。以10μmol/LADP誘導(dǎo)的血小板聚集率為標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)氯吡格雷抵抗患者有21例（16.15％），血小板聚集率降低=10％的患者109例（83.85％），為非氯吡格雷抵抗組。其中有9例（6.92％）血小板聚集率降低在10～29％之間，為不完全抵抗者。對(duì)19例氯吡格雷抵抗的患者進(jìn)行藥物干預(yù)5天后（即用藥10天后）檢測(cè)血小板聚集率，

8、發(fā)現(xiàn)仍有8例（6.15％）氯吡格雷抵抗患者，其中5例為繼續(xù)維持每天口服75mg氯吡格雷的患者，3例為加量至每天150mg氯吡格雷的患者。
　　 氯吡格雷抵抗組與非氯吡格雷抵抗組相比臨床情況如年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、血脂方面兩組基本一致，無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而性別有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，女性患者氯吡格雷抵抗的發(fā)生率較高。兩組間的用藥情況，如PPI、他汀類(lèi)、ACEI、CCB、及β受體阻滯劑亦無(wú)明顯差異。
　　 基礎(chǔ)狀態(tài)

9、時(shí)氯吡格雷抵抗組患者和非氯吡格雷抵抗組患者中血小板聚集率、血漿中sCD40L和CD62P的含量未見(jiàn)明顯差異。服用氯吡格雷5天（450mg）后血小板聚集率、血漿中sCD40L和CD62P的含量在氯吡格雷抵抗組和非氯吡格雷抵抗組兩組間比較具有顯著差別，氯吡格雷抵抗組明顯高于非氯吡格雷抵抗組。
　　 對(duì)19位氯吡格雷抵抗的患者進(jìn)行干預(yù)5天后比較血小板聚集率（10μmol/L）、血漿中sCD40L和CD62P的含量，維持劑量組與加量組兩

10、組間比較未見(jiàn)明顯差別。但與用氯毗格雷前的基礎(chǔ)狀態(tài)比較，加量組血小板聚集率、sCD40L，和CD62P的含量有顯著差異，均明顯低于用藥前的水平；而維持劑量組血小板聚集率較基礎(chǔ)狀態(tài)比較未見(jiàn)明顯差別，sCD40L和CD62P的含量有顯著差異，均明顯低于用藥前的水平。
　　 結(jié)論：未發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)降脂藥及其他ACS患者的常用藥物對(duì)氯吡格雷抑制血小板作用有影響。ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率為反映氯吡格雷抗血小板作用的簡(jiǎn)單、快捷及特異性最強(qiáng)的指標(biāo)，