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文檔簡介
1、人工關(guān)節(jié)假體周圍骨溶解和骨質(zhì)疏松癥主要是由于破骨細(xì)胞數(shù)量及功能異常變化所引起的,而這一切與體內(nèi)病理?xiàng)l件下TNF-α的蓄積增多所誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞的過度激活有關(guān)。研究證實(shí),通過拮抗TNF-α的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的治療策略可有效抑制破骨細(xì)胞的激活以及相關(guān)骨吸收疾病的發(fā)生。然而由于在治療過程中一些嚴(yán)重免疫系統(tǒng)并發(fā)癥的出現(xiàn),使得這一治療策略在臨床上的應(yīng)用受到限制。所以尋找和研制新型生物分子作為TNF-α抑制劑的替代物,成為目前治療骨吸收相關(guān)疾病的一個重要
2、研究方向。 P60PLAD蛋白是近年來國外研究發(fā)現(xiàn)的一個小分子量結(jié)構(gòu)域蛋白,其可高選擇性的結(jié)合TNF受體1(TNFR1),阻斷TNF-α和TNFR1的結(jié)合,同時又可在最大程度上避免嚴(yán)重免疫系統(tǒng)并發(fā)癥的出現(xiàn),在臨床上有著廣闊的應(yīng)用前景,其療效已在由于TNF-α的蓄積增多所引發(fā)的另一種疾病—類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的動物模型上得到很好的體現(xiàn)。但對于其在骨吸收相關(guān)疾病中的治療作用,目前國內(nèi)、外尚未見有研究報(bào)道。 為了解P60PLAD蛋白對
3、破骨細(xì)胞形成、分化及骨吸收的影響,我們通過構(gòu)建pGEX-4T-2- P60PLAD原核表達(dá)載體,成功實(shí)現(xiàn)GST-P60PLAD融合蛋白在大腸桿菌中的高效可溶性表達(dá),同時成功建立了由TNF-α誘導(dǎo)的小鼠體外破骨細(xì)胞培養(yǎng)體系,最后我們將GST-P60PLAD融合蛋白應(yīng)用在該培養(yǎng)體系中,得出以下結(jié)論: 1.GST-P60PLAD 融合蛋白可有效抑制由TNF-α誘導(dǎo)的小鼠破骨細(xì)胞的形成、分化及骨吸收陷窩的形成,并且成明顯的劑量依賴性關(guān)系
4、,當(dāng)融合蛋白濃度為2×103ng/ml 時,幾乎檢測不到有破骨細(xì)胞存在及吸收陷窩形成。 2.無論施加多大濃度的GST 蛋白都不能影響破骨細(xì)胞的形成、分化及骨吸收陷窩的形成。 3. GST-P60PLAD 融合蛋白對破骨細(xì)胞及骨吸收的作用是通過其中的P60PLAD段結(jié)構(gòu)域而非GST 融合標(biāo)簽來實(shí)現(xiàn)的,P60PLAD 蛋白可以有效的抑制TNF-α誘導(dǎo)的小鼠破骨細(xì)胞的形成及分化,有望在不遠(yuǎn)的將來成為治療TNF-α介導(dǎo)的骨吸收相
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