腎上腺素受體表達(dá)及相關(guān)的基因多態(tài)性與乳腺癌預(yù)后及易感性的研究.pdf

1、第一部分
　　 研究目的：
　　 (1)分析臨床乳腺癌患者腫瘤腎上腺素受體(ADR)α2、β2的表達(dá)狀況。(2)探討ADR表達(dá)與乳腺癌預(yù)后因素的相關(guān)性，分析ADRα2、β2表達(dá)與乳腺癌患者內(nèi)分泌治療敏感性的關(guān)系及其評(píng)估預(yù)后的臨床價(jià)值，以期為臨床提高乳腺癌內(nèi)分泌治療的敏感性、降低治療耐受提供新的治療策略。
　　 材料與方法：
　　 1.收集220例2005年復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院確診為乳腺癌并行手術(shù)治療，臨床

2、資料及隨訪資料齊全的患者的石蠟標(biāo)本。
　　 2.免疫組化檢測(cè)ADRα2a、β2的表達(dá)狀況。
　　 3.分析ADR表達(dá)與已知乳腺癌預(yù)后因素(腫瘤大小、組織分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、HER2等腫瘤生物學(xué)指標(biāo))的相關(guān)性。通過生存分析來評(píng)估預(yù)后，以分析出ADR表達(dá)是否影響乳腺癌患者的預(yù)后；進(jìn)一步采用多因素分析得出影響不同ADR表達(dá)的乳腺癌患者復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素。
　　 研究結(jié)果：
　　 1.ADRα2a的表

3、達(dá)與乳腺癌患者的Her-2狀態(tài)(P=0.048)相關(guān)，與ER的表達(dá)(P=0.061)有相關(guān)的趨勢(shì)，即ADRα2a在ER陽(yáng)性、Her-2陰性的腫瘤中是過表達(dá)的。
　　 2.ADRβ2的表達(dá)與乳腺癌患者的年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等乳腺癌相關(guān)因素?zé)o關(guān)，生存分析顯示ADRβ2表達(dá)不同的患者DFS的差異趨向于有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.092)，進(jìn)一步根據(jù)激素受體(HR)狀態(tài)進(jìn)行分層，生存分析顯示HR陽(yáng)性的乳腺癌患者中，ADRβ2高表達(dá)組

4、的DFS顯著優(yōu)于ADRβ2低表達(dá)組(P=0.031)，在HR陰性的乳腺癌患者中，ADRβ2表達(dá)不同的患者DFS無顯著差異(P=0.442)。COX回歸多因素分析顯示，ADRβ2(HR=0.31，P=0.039)和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(HR=2.85，P=0.031)是影響DFS的獨(dú)立預(yù)后因素。
　　 結(jié)論：
　　 ADRα2a在ER陽(yáng)性、Her-2陰性的腫瘤中是過表達(dá)的。HR陽(yáng)性的乳腺癌患者中，ADRβ2高表達(dá)組的預(yù)后顯著優(yōu)于

5、低表達(dá)組。ADRβ2高表達(dá)者提示其雌激素信號(hào)傳導(dǎo)通路具有完整性，或者兩個(gè)信號(hào)系統(tǒng)間具有交互作用。在激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者中，ADRβ2可以作為乳腺癌的一個(gè)新的預(yù)后指標(biāo)。
　　 第二部分
　　 研究目的：
　　 通過對(duì)患者ADR基因SNP，以及調(diào)節(jié)ADR表達(dá)的miRNA let-7所調(diào)節(jié)的基因HIF1AN和CLDN12結(jié)合部位基因位點(diǎn)SNP的檢測(cè)來分析其與乳腺癌易感性及乳腺癌激素受體表達(dá)的相關(guān)性，從而在基因的層面

6、上找尋ADR在乳腺癌患者中發(fā)揮的作用。
　　 材料與方法：
　　 1.收集1056例臨床資料完整的患者，其中乳腺癌患者741例及對(duì)照組良性乳腺疾病患者315例，獲取外周血。
　　 2.提取外周血DNA，對(duì)于ADRA2、ADRB2以及miRNA let-7與相關(guān)基因結(jié)合部位的若干SNP位點(diǎn)的多態(tài)性進(jìn)行檢測(cè)。
　　 3.對(duì)ADRA2、ADRB2以及miRNA let-7與相關(guān)基因結(jié)合部位的基因多態(tài)性與乳腺癌易

7、感性進(jìn)行分析，分析各組純合型與其他基因型頻數(shù)差異及純合及雜合型與其他基因型頻數(shù)差異并通過Haploview軟件預(yù)測(cè)單體型。
　　 研究結(jié)果：
　　 1.位于ADRB2的rs1042713位點(diǎn)在乳腺癌患者及良性乳腺疾病患者對(duì)照間的分布頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其AA型與GG型、AG+GG型基因型頻數(shù)在兩組間的分布有顯著差異，P值分別為0.025和0.028，提示ADRB2 rs1042713的基因型與乳腺癌發(fā)生

8、相關(guān)。攜帶GG型和AG+GG型的女性較攜帶AA型的女性可降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，前兩者校正后的OR(95％CI)分別為0.79(0.64-0.97)和0.72(0.54-0.96)。
　　 2.位于miRNA let-7與基因HIF1AN結(jié)合部位的rs11292位點(diǎn)在乳腺癌患者及良性乳腺疾病患者對(duì)照間的分布頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其TT型與TC型、TC+CC型基因型頻數(shù)分布在兩組間有顯著差異，P值均為0.044。HIF

9、1AN rs11292的基因型與乳腺癌發(fā)生相關(guān)，攜帶TC型和TC+CC型的女性較攜帶TT型的女性具有明顯增高的乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，前兩者校正后的OR(95％CI)分別為1.44(1.01-2.06)和1.43(1.01-2.02)。
　　 3.ADRB2 rs1042713 A/G在病例和對(duì)照組的分布頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018)，即ADRB2 rs1042713等位基因型G可以降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.79，95％CI

10、：0.66-0.96)；而HIF1AN rs11292 T/C在兩組的分布頻率差異趨向于有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.057)，提示HIF1AN rs11292等位基因型C可能增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
　　 4.在乳腺癌患者中，CLDN12 rs1017105位點(diǎn)的基因型與ER(P=0.031)和PR(P=0.007)顯著相關(guān)，與患者年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)等因素?zé)o關(guān)。
　　 結(jié)論：
　　 ADRB2以及HIF1AN基因內(nèi)

11、編碼與miRNA let-7結(jié)合區(qū)域的SNP與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。攜帶ADRB2 rs1042713 GG型和AG+GG型的女性較攜帶AA型的女性可降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。攜帶HIF1AN rs11292 TC型和TC+CC型的女性較攜帶TT型的女性具有明顯增高的乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn).ADRB2 rs1042713位點(diǎn)的等位基因型G可是乳腺癌發(fā)病的保護(hù)性因素，而HIF1AN rs11292位點(diǎn)的等位基因型C可能增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在乳腺癌患者中，