調(diào)肝方藥加味四逆散抗應(yīng)激性抑郁癥作用機(jī)理的初步研究.pdf

1、本文分為三部分： 第一部分 理論探討 一、應(yīng)激與抑郁癥的關(guān)系 應(yīng)激(stress)是Han Salye于20世紀(jì)30年代提出的一種在外環(huán)境劇變的刺激時(shí)，機(jī)體出現(xiàn)的綜合應(yīng)答狀態(tài)，包括精神、神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫等方面的反應(yīng)。當(dāng)機(jī)體感受應(yīng)激源時(shí)，下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-piluitary-adrenal axis，HPA)興奮性提高，腎上腺分泌應(yīng)激激素糖皮質(zhì)類固醇(glucocorticoids

2、，GC)升高，從而動(dòng)員儲(chǔ)能，提高心血管張力，同時(shí)血中葡萄糖水平提高，免疫功能受抑制;適當(dāng)應(yīng)激反應(yīng)有利于機(jī)體度過短期惡劣環(huán)境，保存生命，但若機(jī)體長期處于應(yīng)激狀態(tài)，HPA軸功能持續(xù)亢進(jìn)，使機(jī)體長期處于高水平的GC中，即使是生理性的應(yīng)激反應(yīng)對(duì)機(jī)體也將十分不利。研究表明，長期強(qiáng)烈身心應(yīng)激嚴(yán)重影響著人類的身心健康，使機(jī)體出現(xiàn)抑郁癥等多系統(tǒng)疾患，而這些疾患的嚴(yán)重程度無一不是與HPA軸持續(xù)亢進(jìn)、血中GC水平升高密切相關(guān)。慢性應(yīng)激可以誘導(dǎo)抑郁癥已成為公

3、認(rèn)事實(shí)，有抑郁癥史的自殺病人的行為表現(xiàn)與慢性應(yīng)激引發(fā)癥狀非常一致。抑郁癥病人表現(xiàn)出神經(jīng)精神缺陷的機(jī)制不明，研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥病人不僅有情緒紊亂，而且有神經(jīng)精神系統(tǒng)損傷。李云峰等就慢性應(yīng)激與抑郁癥之間的關(guān)系提出了如下假設(shè)：慢性應(yīng)激→血中GC水平持續(xù)提高→海馬等腦區(qū)GC受體失敏，鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid reccptors)MR/糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoidreccprors)GR．比例異?！鷗PA軸

4、功能亢進(jìn)→高皮質(zhì)酮血癥→縫核→海馬系統(tǒng)5→HT等單胺系統(tǒng)傳導(dǎo)功能低下、興奮性氨基酸(EAAs)釋放→受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)異常(包括Ca<'2+>失衡)→神經(jīng)生長因子(neurotrophic growth factor,NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)等神經(jīng)營養(yǎng)因子mRNA表達(dá)降低→海馬神經(jīng)元受損→抑郁癥。 二、抑郁癥的發(fā)病機(jī)制 (一)傳統(tǒng)的單胺神

5、經(jīng)遞質(zhì)假說 “單胺假說”由最初的藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)發(fā)展而來，由于利血平能耗竭中樞兒茶酚胺而導(dǎo)致易患個(gè)體抑郁癥發(fā)作，單胺氧化酶(monoamine oxydise，MAO)為生物胺代謝中的重要酶，單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxydise inhibitors，MAOIs)有抗抑郁作用，與其能阻止單胺遞質(zhì)的代謝而增加單胺遞質(zhì)的含量有關(guān)，三環(huán)類抗抑郁劑(tricyclicantidepressants，TCAs)能阻止突觸前膜對(duì)單

6、胺遞質(zhì)的吸收而增加單胺遞質(zhì)的利用。由此，單胺遞質(zhì)假說認(rèn)為，抑郁癥的生物學(xué)基礎(chǔ)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平或功能下降，藥理學(xué)的研究也顯示，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能或提高它們?cè)谕挥|間隙的濃度的藥物都有改善情緒或治療抑郁癥狀的作用。 (二)抑郁癥的海馬神經(jīng)元損傷 1．長期慢性應(yīng)激刺激能夠持續(xù)激活HPA軸，導(dǎo)致GC水平升高。海馬是調(diào)節(jié)HPA軸的高位中樞，且富含糖皮質(zhì)激素受體(Glucorticoid rece

7、ptor，GR)，因此極易受到過量GC攻擊而受損。正常情況下，海馬對(duì)HPA軸具有抑制作用，海馬受損后這種抑制作用明顯減弱，進(jìn)一步加重HPA軸的亢進(jìn)。 2．BDNF的下調(diào)可導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的萎縮甚至死亡，這在應(yīng)激相關(guān)的心理疾病中起重要作用。 三、抗抑郁劑的作用機(jī)制 目前，臨床上廣泛使用的抗抑郁劑主要是基于提高中樞單胺抵制含量策略研發(fā)的，主要可以分為以下四類： (一)MAOIs：屬于第一代抗抑郁藥。作用機(jī)理是使

8、腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞MAO的活性降低，使單胺類神經(jīng)遞質(zhì)降解減少，從而提高NE、5-HT、DA的含量而起到抗抑郁的作用。 (二)TCAs：是第二代抗抑郁藥。屬于第一代單胺再攝取抑制劑，作用機(jī)理是抑制突觸前膜對(duì)NE、5-HT的再攝取，提高突觸間隙NE、5-HT的含量，從而起到抗抑郁的作用，而且還有抗膽堿的作用。 (三)選擇性NE重?cái)z取抑制劑：屬于第三代抗抑郁劑。作用機(jī)理是抑制突觸前膜對(duì)NE的再攝取，但不影響5-HT的再攝取。

9、 (四)選擇性5-HT重?cái)z取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)：屬于第四代抗抑郁劑。可選擇性的抑制突觸前膜對(duì)5-HT的重?cái)z取，對(duì)E、DA、HT及膽堿能神經(jīng)影響較小。具有與TACs類似的作用。 (五)SNRI(5-羥色胺和NE再攝取抑制劑)和NaSSA(去甲腎上腺素能和5-羥色胺能抗抑郁劑)：屬于第五代抗抑郁劑。作用機(jī)理是能阻斷NE能神經(jīng)元突觸前膜α<,2->受體，

10、阻斷負(fù)反饋，促進(jìn)神經(jīng)元釋放NE，還可以阻斷5-HT神經(jīng)元突觸后膜α<,2->受體，促進(jìn)5-HT的釋放。 四、抑郁癥從肝論治的中醫(yī)理論分析 雖然中醫(yī)學(xué)沒有“抑郁癥”這一病名，但“郁癥”、“百合病”等病癥實(shí)際上屬于抑郁癥范疇。對(duì)郁證早在《內(nèi)經(jīng)》時(shí)代便有較系統(tǒng)的研究，其中情志內(nèi)郁致病的思想對(duì)后世影響深遠(yuǎn)。漢代張仲景進(jìn)一步提出情志之郁以肝郁為主，并創(chuàng)立了治療肝郁的方藥。肝郁多由長期情志不暢所致。臨床表現(xiàn)以精神抑郁、萎靡不振、胸悶

11、脅脹、不思飲食、失眠多夢(mèng)、多疑善慮、悲傷欲哭、善長太息為主癥，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)抑郁癥的臨床表現(xiàn)基本相符。這是因?yàn)橛襞粫呈垢问l達(dá)，氣失疏泄，而致肝氣郁結(jié)。從中醫(yī)臨床辨證分型也能看出肝郁是造成郁證的核心，同時(shí)涉及影響多個(gè)臟腑，出現(xiàn)脾虛、腎虛、氣郁化火、郁久傷陰、陰虛火旺等多種證型。治療雖有健脾、補(bǔ)腎、清火、化瘀、安神等方法。但調(diào)肝解郁是必不可少的重要環(huán)節(jié)。由此可見抑郁癥與肝關(guān)系甚為密切，從調(diào)肝的角度治療抑郁癥具有一定的理論基礎(chǔ)。關(guān)于抑郁癥與中

12、醫(yī)肝的相關(guān)性研究可見大量報(bào)道。 第二部分 實(shí)驗(yàn)研究 第一節(jié) 加味四逆散(JWSNS)抗抑郁作用的藥效學(xué)研究 第二節(jié) 調(diào)肝方藥加味四逆散對(duì)慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激模型體重和糖水消耗的影響 第三部分 研究結(jié)論 一、JWSNS能夠顯著提高大鼠因CUMS引起的糖水偏愛度的下降，表明JWSNS具有抗抑郁作用。 二、JWSNS能顯著提高CUMS模型大鼠中樞DA、NE的含量，5-HT的含量也有所提