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文檔簡介
1、人工關(guān)節(jié)置術(shù)是目前公認的治療人體各關(guān)節(jié)終末期病變的最佳方法。經(jīng)過一百多年不斷實踐、改良,再加上現(xiàn)代科技與人工關(guān)節(jié)假體在外形設(shè)計、制造材料、制造工藝、生物相容性、固定方式等多個方面的融合,使得現(xiàn)代人工關(guān)節(jié)假體在植入人體后使用壽命明顯延長、并發(fā)癥顯著減少。但長時間隨訪研究發(fā)現(xiàn),在部分患者中,人工關(guān)節(jié)假體即使在正常使用情況下,仍然會隨著使用時間的延長發(fā)生松動,影響手術(shù)療效。以往的研究認為這種假體松動的發(fā)生多與假體放置位置不佳、假體與相鄰骨組織
2、貼合不緊密或植入假體存在微動等生物力學(xué)因素相關(guān)。但近年來通過對于取出的松動假體及其周圍組織的分子生物學(xué)和細胞生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn),人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體無菌性松動的發(fā)生主要是由于內(nèi)植物磨損產(chǎn)生的碎屑誘導(dǎo)的假體周圍組織、細胞的一系列生物學(xué)反應(yīng)所致。這一系列反應(yīng)主要包括,假體磨損碎屑的產(chǎn)生、巨噬細胞的聚集、磨損碎屑的吞噬、促炎細胞因子的釋放、破骨細胞的生成、破骨細胞的骨吸收等。在這一系列反應(yīng)過程中,磨損顆粒誘導(dǎo)的局部無菌性炎癥反應(yīng)起到承上啟下的作用
3、。巨噬細胞吞噬磨損顆粒后釋放大量促炎細胞因子,其中以TNF-α和IL-1β最為重要,它們可以通過多種細胞信號傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)破骨細胞的形成和分化,并與骨溶解發(fā)生過程中的關(guān)鍵分子RANKL起協(xié)同作用,最終介導(dǎo)破骨細胞的骨吸收作用。而目前對于人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體無菌性松動的治療仍主要使用翻修手術(shù),這不僅消耗了大量的社會醫(yī)療資源,而且增加了患者痛苦,增大了手術(shù)風(fēng)險。為了解決這一問題,目前越來越多的研究者開始關(guān)注使用適當(dāng)?shù)乃幬飳θ斯りP(guān)節(jié)置換術(shù)后磨損
4、顆粒誘導(dǎo)的骨溶解進行治療。本研究旨在通過對當(dāng)歸水溶性制備液對于磨損顆粒誘導(dǎo)的巨噬細胞釋放促炎細胞因子的抑制情況、以及當(dāng)歸水溶性制備液對于磨損顆粒誘導(dǎo)的小鼠顱骨骨溶解的抑制情況的觀察,闡明當(dāng)歸水溶性制備液是否能夠在磨損顆粒誘導(dǎo)的骨溶解發(fā)生過程中起到通過抑制促炎細胞因子的釋放作用,并且進一步地抑制破骨細胞的生成,抑制骨溶解的發(fā)生。
通過培養(yǎng)小鼠巨噬細胞系RAW264.7細胞,觀察UHMWPE磨損顆粒在細胞培養(yǎng)條件下是否可以誘導(dǎo)巨噬
5、細胞吞噬,并刺激巨噬細胞釋放促炎細胞因子。觀察當(dāng)歸水溶性制備液在體外培養(yǎng)的條件下是否具有明顯的細胞毒性。觀察不同濃度的當(dāng)歸水溶性制備液對于UHMWPE磨損顆粒誘導(dǎo)釋放的促炎細胞因子的抑制作用;使用UHMWPE磨損顆粒和C57BL/6J小鼠制造小鼠顱骨骨溶解模型,觀察不同劑量的當(dāng)歸水溶性制備液能否在體內(nèi)實驗的條件下抑制由于巨噬細胞吞噬UHMWPE磨損顆粒后誘導(dǎo)的促炎細胞因子的釋放,并通過組織學(xué)切片觀察其能否抑制小鼠顱骨骨溶解的發(fā)生;通過高
6、分辨率顯微CT掃描分析由不同濃度當(dāng)歸水溶性制備液治療的顱骨骨溶解小鼠標(biāo)本,通過掃描數(shù)據(jù)的三維重建比較各組之間骨組織計量學(xué)指標(biāo)的不同,更加精確地反映出當(dāng)歸水溶性制備液的療效。
體外細胞培養(yǎng)結(jié)果顯示,當(dāng)歸水溶性制備液對于小鼠巨噬細胞系RAW264.7細胞沒有毒副作用,并且可以明顯抑制其在UHMWPE磨損顆粒誘導(dǎo)下的促炎因子的產(chǎn)生;在使用腹腔注射當(dāng)歸水溶性制備液治療UHMWPE磨損顆粒誘導(dǎo)的小鼠顱骨骨溶解時發(fā)現(xiàn),低劑量藥物雖然可以降
7、低促炎細胞因子的產(chǎn)生、破骨細胞的形成和骨溶解的面積,但經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)與陽性對照組沒有顯著性差別。而在使用高劑量藥物治療時,促炎細胞因子濃度、破骨細胞數(shù)量和骨溶解面積均顯著減少,骨溶解相關(guān)指標(biāo)與藥物濃度之間存在明顯的劑量依賴關(guān)系;在使用更為精確地顯微CT對于小鼠顱骨標(biāo)本進行掃描,并數(shù)據(jù)重建分析后發(fā)現(xiàn),反應(yīng)小鼠顱骨骨質(zhì)量相關(guān)的BMC、BMD、BV/TV、CMT等參數(shù)也顯示出與二維切片觀察數(shù)據(jù)相同的趨勢。
人工關(guān)節(jié)置換術(shù)是解決終末
8、期關(guān)節(jié)疾病的最佳手段,植入假體遠期無菌性松動是目前影響關(guān)節(jié)置換術(shù)臨床療效的最主要術(shù)原因。目前已經(jīng)有諸如TNF-α抑制劑、二膦酸鹽類藥物、骨保護素(OPG)、RANKL-RANK信號通路抑制劑、非甾體類抗炎藥、四環(huán)素類藥物、可注射細胞因子等多種藥物進行了動物或臨床試驗,但仍然沒有找到一種能夠有效地抑制磨損顆粒誘導(dǎo)的假體周圍骨吸收作用的藥物。本實驗通過對于中藥當(dāng)歸水溶性制備液的研究發(fā)現(xiàn),其可以在體外細胞培養(yǎng)和體內(nèi)動物實驗的條件下,通過抑制巨
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