癲癇患兒丙戊酸群體藥動學(xué)及個(gè)體化給藥應(yīng)用研究.pdf

1、癲癇是兒童神經(jīng)系統(tǒng)常見的慢性發(fā)作性疾病，抗癲癇藥物治療是目前主要的治療手段，而藥物依從性是癲癇治療過程臨床關(guān)注的重要問題，如何判斷依從性以及在依從性不佳時(shí)設(shè)計(jì)合理的補(bǔ)救給藥方案，對于控制癲癇發(fā)作，提高療效具有顯著的臨床意義。丙戊酸(VPA)是兒童臨床最為常用的一線抗癲癇藥物，本研究以VPA為研究藥物，旨在①建立癲癇兒童VPA群體藥動學(xué)模型，定量考察影響藥動學(xué)的生理以及合并用藥等因素;②以建立的VPA群體藥動學(xué)模型為基礎(chǔ)，對于給定的VPA

2、血藥濃度數(shù)據(jù)采用貝葉斯方法，評價(jià)患兒的依從性;③以建立的VPA群體藥動學(xué)模型為基礎(chǔ)，采用蒙特卡羅模擬評估依從性不佳對VPA藥動學(xué)的影響以及制定相應(yīng)的補(bǔ)救給藥方案。
　　本研究第一部分以來自國內(nèi)三家醫(yī)院收集的904例癲癇患兒VPA常規(guī)監(jiān)測的1108個(gè)血藥濃度數(shù)據(jù)作為建模數(shù)據(jù)，以非線性混合效應(yīng)模型(NONMEM)法建立癲癇患兒VPA群體藥動學(xué)模型，采用一級吸收和消除的一房室模型擬合丙戊酸的藥動學(xué)過程，吸收速率常數(shù)(Ka)固定為1.9·

3、h-1，個(gè)體間變異采用對數(shù)模型，采用個(gè)體間變異和殘差變異有交互作用的一級速率條件算法計(jì)算，并定量考察體重(TBW)、年齡、性別等生理指標(biāo)以及合并用藥等對VPA清除率(CL/F)的影響。最終模型為:
　　年齡＞3歲:CL/F=0.256·(TBW/20.0)0.236·1.50CBZ· exp(η1)
　　年齡≤3歲:CL/F=0.218·(Age/2.0)0.293·1.50CBZ· exp(η1)
　　其中合并使用卡

4、馬西平，CBZ為1，反之為0。
　　敏感性分析顯示，改變Ka對模型參數(shù)的估算影響不大。Bootstrap法和Log-likelihood profiling法計(jì)算的藥動學(xué)參數(shù)95％CI與NONMEM法差別不大;交叉驗(yàn)證法結(jié)果與完整數(shù)據(jù)集的結(jié)果相近。數(shù)值預(yù)測檢驗(yàn)(NPC)和直觀預(yù)測檢驗(yàn)(VPC)檢驗(yàn)提示模型的預(yù)測性較好。可為進(jìn)一步基于模型的依從性研究打下基礎(chǔ)。
　　本研究第二部分以第一部分建立的VPA群體藥動學(xué)模型為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)

5、回溯服藥時(shí)間N=1，2，3時(shí)的2、4和8個(gè)依從性場景，以蒙特卡羅法產(chǎn)生各場景的模擬數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)穩(wěn)態(tài)谷濃度數(shù)據(jù)。以1mg/L為VPA血藥濃度區(qū)間，計(jì)算穩(wěn)態(tài)谷濃度落在上述區(qū)間的概率作為條件概率，各場景的先驗(yàn)概率相同，以貝葉斯公式計(jì)算給定血藥濃度的各場景后驗(yàn)概率，根據(jù)后驗(yàn)概率的大小做出依從性場景的判別，同時(shí)考察末次服藥時(shí)間30 min時(shí)間窗、距末次服藥最近一次服藥時(shí)間1h時(shí)間窗、個(gè)體間變異和殘差變異對條件概率和后驗(yàn)概率的影響。結(jié)果顯示，每日1次

6、(qd)給藥方案可判別回溯給藥時(shí)間N=3時(shí)的8個(gè)場景，每12h1次(q12h)給藥方案可判別回溯給藥時(shí)間N=2時(shí)的4個(gè)場景。敏感性分析顯示，末次服藥時(shí)間30 min時(shí)間窗及距末次服藥最近一次服藥的1h時(shí)間窗對條件概率和后驗(yàn)概率無顯著影響;降低個(gè)體間變異和殘差變異有利于提高場景的判別能力。本研究編寫的貝葉斯判別的簡易程序，臨床可根據(jù)VPA血藥濃度監(jiān)測結(jié)果快捷的獲得依從性場景的判別結(jié)果。
　　本研究第三部分按照癲癇患兒VPA日劑量20

7、～40 mg/kg，以典型病例常用的VPA給藥方案(120，240，500 mg q12h;500，750 mg qd)為基礎(chǔ)，涵蓋的體重范圍為6～40 kg，設(shè)計(jì)多種延遲服藥或漏服藥場景。采用第一部分建立癲癇患兒VPA群體藥動學(xué)模型為基礎(chǔ)，以蒙特卡羅模擬產(chǎn)生上述場景下的VPA血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)。以治療范圍評估不同延遲服藥或漏服藥情況下對VPA藥動學(xué)的影響，并以此設(shè)計(jì)相應(yīng)的補(bǔ)救給藥方案。此外，進(jìn)一步考察患兒體重、Ka(0.95～2.85/

8、h)、合并使用其他抗癲癇藥（卡馬西平）、服藥時(shí)間(計(jì)劃服藥前后30 min)、不同給藥間隔(q12h:10-14 h，14-10 h;qd:22-26 h，26-22 h)對補(bǔ)救給藥方案的影響。結(jié)果顯示，隨延遲服藥時(shí)間的延長，VPA谷濃度低于治療范圍的風(fēng)險(xiǎn)呈升高趨勢，呈劑量依賴性，劑量越大風(fēng)險(xiǎn)越高;同時(shí)q12h給藥方案的風(fēng)險(xiǎn)低于qd方案;補(bǔ)救給藥劑量呈日劑量和延遲時(shí)間依賴性，不同給藥方案的補(bǔ)救劑量有所不同。敏感性分析顯示，患者體重、Ka