載脂蛋白E基因多態(tài)性與中國漢族不同類型癡呆關(guān)系的研究.pdf

1、研究背景：
　　 癡呆是一種獲得性進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙綜合征,阿爾茨海默病是最常見類型,血管性癡呆是繼發(fā)于腦血管病的常見癡呆類型,而路易體癡呆和額顳葉變性也是較常見的神經(jīng)變性疾病所致癡呆。研究發(fā)現(xiàn)ApoEε4等位基因是目前唯一一致確認(rèn)的散發(fā)性和晚發(fā)性AD的危險因素,與AD的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及治療反應(yīng)有密切聯(lián)系。不同國家和人種ApoE基因分布存在差異。
　　 研究目的:
　　 了解ApoE基因在我國漢族不同類型癡呆中

2、的分布,探索其在不同癡呆發(fā)病中的作用;探索ApoE基因在我國漢族AD患者臨床發(fā)生、發(fā)展中的地位,為臨床對AD的疾病預(yù)后判斷和制定治療策略提供依據(jù)。
　　 研究方法:
　　 采用病例對照研究的方法,對照組從協(xié)和出生嬰兒研究隊列中抽取。研究對象來源于北京協(xié)和醫(yī)院認(rèn)知障礙門診就診的符合很可能的AD、VaD、FTLD和DLB診斷和排除標(biāo)準(zhǔn)的癡呆患者。所有研究對象在認(rèn)知障礙門診完成詳細(xì)的臨床評估和認(rèn)知量表測評,完成頭顱CT或頭顱海

3、馬像檢查。采用飽和鹽沉淀-氯仿抽提法提取DNA,以聚合酶鏈反應(yīng)—限制性片段長度多態(tài)性分析法檢測ApoE基因型。應(yīng)用SAS軟件建立數(shù)據(jù)庫,通過單因素分析比較不同癡呆ApoE等位基因和基因型頻率和對照組的差異,單因素分析比較ApoE基因型和AD發(fā)病年齡、AD海馬萎縮和不對稱性的關(guān)聯(lián),應(yīng)用Logistic回歸模型探討ApoE基因型和不同癡呆發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系。應(yīng)用協(xié)方差分析比較ApoE基因型對AD海馬不對稱性的影響。
　　 結(jié)果:

4、　　 經(jīng)過數(shù)據(jù)整理后,共有495例AD、162例VaD、23例FTLD和28例DLB入選。單因素分析結(jié)果:
　　 1.AD患者ε2和ε3頻率顯著低于對照組,而ε4頻率顯著高于對照組。
　　 2.VaD患者ε3頻率顯著低于對照組,ε4頻率則高于對照組。
　　 3.女性AD患者ε3/4基因型頻率顯著高于男性AD患者,而ε3/3型頻率則低于男性AD患者;有癡呆家族史的AD患者ε2頻率和基因型頻率均顯著降低。
　

5、　 4.對照組與AD患者的ε3頻率均顯著高于歐美國家,ε4頻率則均顯著低于歐美國家,而與亞洲國家均無顯著差異。
　　 5.ApoE等位基因和基因型與早發(fā)性AD的發(fā)病年齡無關(guān)聯(lián)。
　　 6.晚發(fā)性AD患者中,5種基因型發(fā)病年齡總體比較有顯著性差異,發(fā)病年齡從高到低依次是ε2/3＞ε3/3＞ε3/4＞ε2/4＞ε4/4。
　　 7.晚發(fā)性AD患者中,ApoEε4與具有糖尿病、腦卒中史、吸煙史、飲酒史或癡呆家族史者的

6、發(fā)病年齡無關(guān)聯(lián)。
　　 8.ε4-/-、ε4+/-和ε4+/+三種基因型的左右側(cè)海馬體積和海馬不對稱系數(shù)均無顯著性差異。
　　 多因素分析結(jié)果:
　　 1.多因素logistic回歸模型顯示,在對各種因素進(jìn)行校正后,ε4雜合子增加了AD風(fēng)險(OR=4.32,95％CI2.19-6.42),而ε4純合子則顯著增加了AD風(fēng)險(OR=25.84,95％CI3.35-199.52),ε2雜合子未降低AD風(fēng)險(OR=0.7

7、5,95％CI0.43-1.30);在對各種因素進(jìn)行校正后,含ε4基因型增加了VaD風(fēng)險(0R=2.88,95％CI1.57-5.29)。
　　 2.協(xié)方差分析顯示,在校正了年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度的影響后,三種基因型之間的海馬不對稱系數(shù)仍無差異。
　　 結(jié)論:
　　 1.我國漢族人群和AD患者ApoE基因分布與歐美人群有較大差異,和亞洲其他人群一致。
　　 2.ε4是AD的獨(dú)立危險因子,含ε4的基因型增

8、加了AD風(fēng)險,含ε4越多,AD風(fēng)險越高;ε4也是VaD的危險因子,含ε4的基因型增加了VaD風(fēng)險。
　　 3.ε4可能與FTLD和DLB的某些臨床特征有關(guān)聯(lián),需擴(kuò)大樣本量證實(shí)。
　　 4.ApoE基因型與AD海馬體積和海馬的不對稱性可能無顯著關(guān)聯(lián)。
　　 5.含ε4的基因型可以降低晚發(fā)性AD發(fā)病年齡,呈現(xiàn)ε4劑量依賴效應(yīng)。
　　 6.腦血管病危險因素可能減弱或消除了ApoEε4等位基因?qū)ν戆l(fā)性AD發(fā)病年齡