序貫療法根除十二指腸球部潰瘍患者幽門(mén)螺桿菌感染的隨機(jī)臨床試驗(yàn).pdf

1、1.背景與目的：
　　 從1982年澳大利亞學(xué)者Warren和Marshall首先從人胃粘膜中培養(yǎng)出幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori，以下簡(jiǎn)稱(chēng)Hp)，并認(rèn)定Hp與胃十二指腸疾病的關(guān)系后，經(jīng)過(guò)近30年的多學(xué)科綜合研究，現(xiàn)在已明確Hp與多種臨床事件有密切關(guān)系。Hp感染與消化性潰瘍、胃癌、黏膜相關(guān)淋巴瘤等密切相關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)中國(guó)人群的Hp感染高，我國(guó)21省52個(gè)地區(qū)自然人群Hp的感染率在34.53％～80.55

2、％，平均感染率為58.07％。
　　 根除Hp感染有重要臨床意義，臨床上常用的根除方法為標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法，但由于新的耐藥菌株的不斷出現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率遂年下降。2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門(mén)螺桿菌學(xué)組組織的一次全國(guó)多中心的臨床研究顯示，Hp對(duì)甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林的耐藥率為75.6％，27.6％，2.7％，三聯(lián)療法的根治率為82.7％，而2008年一項(xiàng)質(zhì)量較高的小樣本隨機(jī)試驗(yàn)顯示，三聯(lián)療法根除率為78％。在國(guó)外，標(biāo)

3、準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率在50～75％左右。故尋求一種新的Hp根除療法勢(shì)在必行。
　　 2001年最早由De Francesco與Zullo提出新的Hp根除療法，即前5天使用奧美拉唑20mg bid+阿莫西林1g bid、后5天為奧美拉唑20mg bid+克拉霉素500mg bid+替硝唑500mg bid，其根除率可達(dá)93.8％(ITT)，隨后命名為序貫療法。隨后其他國(guó)家相應(yīng)多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)也證實(shí)了序貫療法可獲得比較高的根除率，

4、ITT分析根除率可達(dá)77.9～92％，故序貫療法根除Hp感染是一種有希望的新療法。
　　 我國(guó)在2007第三次全國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染若干問(wèn)題共識(shí)報(bào)告，即廬山共識(shí)中有提及序貫療法根除Hp問(wèn)題。隨后有不少關(guān)于序貫療法與傳統(tǒng)三聯(lián)療法的效果隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提示序貫療法的根除率為明顯優(yōu)于對(duì)照的傳統(tǒng)三聯(lián)療法組，兩組間的不良反應(yīng)發(fā)生率均無(wú)明顯差異。但是，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，這些臨床試驗(yàn)都基本是在北方地區(qū)開(kāi)展的。南方地區(qū)有自身的環(huán)境、人種、飲食習(xí)慣、Hp

5、毒力株及耐藥性之間與北方地區(qū)存在差異，這些差異可能對(duì)序貫療法療效產(chǎn)生影響。本研究擬對(duì)2009年7月～2009年12月間于我院診斷為十二指腸球部潰瘍且無(wú)并發(fā)癥、經(jīng)證實(shí)為Hp陽(yáng)性患者進(jìn)行前瞻性研究，探討序貫療法在根除Hp的臨床應(yīng)用，重點(diǎn)討論其與傳統(tǒng)三聯(lián)療法在療效、安全性及成本-療效分析上的比較。
　　 研究目的：(1)觀(guān)察序貫療法對(duì)幽門(mén)螺桿菌根除效果及其安全性。(2)評(píng)價(jià)序貫療法與傳統(tǒng)三聯(lián)療法對(duì)Hp根除的療效。(3)計(jì)算藥物治療費(fèi)用

6、，分析費(fèi)用療效比(Cost-Effectiveness，C/E)。
　　 2.材料與方法：
　　 本研究方法為隨機(jī)、平等對(duì)照性臨床觀(guān)察，研究對(duì)象為2009年7月～2009年12月間因惡心、噯氣、納差、上腹痛為主訴到我科門(mén)診就診而經(jīng)胃鏡檢查診斷為十二指腸球部潰瘍且無(wú)并發(fā)癥、經(jīng)證實(shí)有Hp陽(yáng)性患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)十二指腸球部潰瘍無(wú)并發(fā)癥者；(2)18～75歲，男女不限；(3)既往未接受Hp根治；(4)快速尿素酶試驗(yàn)或C-14

7、尿素呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)為：(1)治療前兩周服用抗生素、鉍劑及PPI者；(2)妊娠或哺乳期婦女；(3)存在其他影響本研究評(píng)價(jià)的嚴(yán)重疾病如：嚴(yán)重肝病、心臟病、腎病、惡性腫瘤及酒精中毒疾患；(4)對(duì)本研究藥物中任意一種過(guò)敏的患者；(5)近3個(gè)月內(nèi)參加其他藥物研究者；(6)病人不能正確表達(dá)自己主訴，如精神病患者。終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：(1)病情惡化或出現(xiàn)并發(fā)癥；(2)試驗(yàn)期間出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，以致無(wú)法耐受；(3)治療期間患者出現(xiàn)其它疾病干擾觀(guān)察；(4

8、)失訪(fǎng)；(5)治療期間妊娠。入組患者隨機(jī)分為序貫療法組及標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組，療程均為10天。序貫療法組：前5天埃索美拉唑20mg Bid+阿莫西林1.0 Bid，后5天埃索美拉唑20mg Bid+克拉霉素0.5 Bid+甲硝唑0.4 Bid；對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法：埃索美拉唑20mg Bid+阿莫西林1.0 Bid+克拉霉素0.5 Bid，療程10天。對(duì)每名患者進(jìn)行詳細(xì)病史采集，對(duì)其一般情況、現(xiàn)病史、既往史、胃鏡檢查結(jié)果、治療過(guò)程、治療后復(fù)查等

9、進(jìn)行詳細(xì)記錄。Hp感染診斷方法為：快速尿素酶試驗(yàn)陽(yáng)性，或13C、l4C呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性[1]。入組患者鉗取胃粘膜作Hp培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)。入組治療后，于治療后1周、停藥1月后對(duì)患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，詳細(xì)記錄癥狀的改善、服藥情況、不良反應(yīng)等資料。數(shù)據(jù)用(-x)±SD表示。本試驗(yàn)為優(yōu)效性設(shè)計(jì)，采用ITT對(duì)療效及不良事件進(jìn)行分析，并作PP分析以供參考。統(tǒng)計(jì)分析軟件采用SPSS16.0進(jìn)行計(jì)算，對(duì)于計(jì)數(shù)資料符合卡方檢驗(yàn)的采用x2檢驗(yàn)，不符合者采用精確概率法檢驗(yàn)

10、；對(duì)于計(jì)量資料，符合參數(shù)檢驗(yàn)的采用方差分析，不符合者采用秩和檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P≤0.05被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 3.結(jié)果：
　　 符合入組標(biāo)準(zhǔn)的共108例(序貫療法組49例，三聯(lián)療法組59例)，失訪(fǎng)12例(序貫療法組失訪(fǎng)7例，三聯(lián)療法組失訪(fǎng)5例)，有效病例96例，其中男性63例，女性33例，平均年齡36.95±13.18歲(18～71歲)，入組序貫療法組42例，平均年齡為35.38±12

11、.88歲，入組三聯(lián)療法組54例，平均年齡為38.17±13.41歲，方差分析表明兩組年齡無(wú)明顯差異(P=0.307)。臨床主訴多為上腹痛、腹脹、燒灼感、反酸、惡心嘔吐、噯氣等。ITT分析結(jié)果：序貫療法組根除率為71.4％(35/49)，三聯(lián)療法組根除率為72.9％(43/59)，經(jīng)卡方檢驗(yàn)兩組間根除率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.867)。PP分析結(jié)果：序貫療法組根除率為83.8％(31/37)，三聯(lián)療法組根除率為81.0％(47/58)，經(jīng)卡

12、方檢驗(yàn)兩組間根除率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.733)。不良反應(yīng)為頭暈、惡心、嘔吐、腹瀉及皮疹等，ITT分析不良反應(yīng)發(fā)生率：序貫療法組為14.3％(7/49)，三聯(lián)療法組為18.6％(11/59)，經(jīng)卡方檢驗(yàn)兩組間根除率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.545)。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析顯示序貫療法的成本-效果比明顯優(yōu)于三聯(lián)療法。
　　 4.結(jié)論：
　　 序貫療法與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法在根除幽門(mén)螺桿菌感染上療效及不良反應(yīng)發(fā)生率基本相似，但從成本-效果分析上