抗艾滋病藥物齊多夫定、司它夫定與功能分子異硬脂酸合成研究.pdf_第1頁
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1、論文工作分為兩部分:一為抗艾滋病藥物齊多夫定和司他夫定合成工藝研究創(chuàng)新,二為功能分子異硬脂酸的合成研究。 一、抗艾滋病藥物齊多夫定和司他夫定的合成 1、齊多夫定齊多夫定(AZT)是世界上第一個獲得美國FDA批準生產(chǎn)的抗艾滋病藥物,是目前抗艾滋藥品中最基本的組合成份,也是國內(nèi)廣泛使用的抗艾滋病藥物。它是一種核酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。在受病毒感染的細胞內(nèi),AZT被細胞激酶磷酸化成活性胸苷三磷酸,后者對HIV-RT有高親合力,可抑制

2、其活性,從而阻止HIV的復制。 關于AZT的合成報道已經(jīng)很多,不過多數(shù)路線長,成本高。其中大多數(shù)路線采用價格較高的三苯甲基氯硅烷,所引入的三苯甲醇殘留仍是很難解決的問題。 本文以常用的特戊酰氯為保護基,以β-胸苷為原料,經(jīng)過特戊?;⒓谆酋;?,再在堿性條件下關環(huán)一步完成氧橋物關鍵中間體的制備,解決了上述缺點。并且本文使用特戊酰氯相比之下原料成本低,操作步驟不經(jīng)過中間提純避免了處理的損失,將該步收率由75﹪提高到83﹪。

3、 其后疊氮步驟采用氯化鋰與疊氮化鈉反應先得到疊氮化鋰,然后再參與反應,這樣降低了反應溫度,避免了高溫下疊氮化鈉爆炸的危險,并且后處理步驟不經(jīng)過提純減少了損失,利于工業(yè)操作。另外,在脫保護步驟中,采用水共沸法除特戊酸,鹽酸中和和溶劑提取的方法脫鹽,取代了廣泛使用的離子交換樹脂處理的方式,節(jié)約了成本。 本文成功發(fā)展了一條步驟新、成本低、操作簡單、收率理想的齊多夫定合成路線。目前此路線合成方法國內(nèi)還未見報道。 2、司他夫

4、定 司他夫定由美國Bristol-Mayers Squibb公司研發(fā),屬核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,也是我國首批上市的抗艾藥物之一。由于毒副作用要小于AZT,并且可用于AZT耐受患者的治療,也已成為艾滋病配方的重要組成部分。 目前司他夫定也已允許在中國生產(chǎn),本文以胸苷為原料,經(jīng)過甲磺酰化高產(chǎn)率得到二甲磺?;虚g體。然后在堿性條件下脫去甲磺?;ㄟ^控制LiOH的滴加方式控制pH值,氧橋一步的收率由67﹪提高到75.3﹪,然后選

5、擇在叔丁醇、KOH條件代替叔丁醇、DMSO體系,并且不用高溫脫除DMSO,避免了糖苷鍵斷裂的副反應。生成司它夫定的粗品,本文尋找了合適的重結晶溶劑成功提純了司他夫定,總收率57.2﹪較過去52.3﹪略有提高。本文實現(xiàn)了一條步驟簡單、經(jīng)濟、工業(yè)可行的制備司他夫定路線。 二、異硬脂酸的合成異硬脂酸是硬脂酸的異構體,一種支鏈結構的18碳酸。異硬脂酸的溶解度、表面積需要和透濕性要高于直鏈的硬脂酸。支鏈結構造成凍點較低,在常溫下也呈液態(tài)。

6、又由于異硬脂酸結構中不含有不飽和雙鍵,所以較之油酸具有良好的氧化穩(wěn)定性。 由于具有以上優(yōu)點,異硬脂酸主要用做化妝品原料,也用做潤滑油、紡織、涂料以及各種酯類衍生物的原料,使用異硬脂酸及其衍生物的產(chǎn)品與油酸和硬脂酸的產(chǎn)品相比有更加優(yōu)異的性能。 目前異硬脂酸的制備國內(nèi)還未見報道,國內(nèi)市場的需求基本通過進口滿足。所以其合成具有重要的意義。本文以油酸為原料,使用具有微孔結構的催化劑如沸石分子篩等,在250~275℃下實現(xiàn)異構化,

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