喹諾酮C-3查爾酮類似物的合成和抗腫瘤活性研究.pdf

1、喹諾酮類抗菌藥物是一大類人工合成的具有1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸結(jié)構(gòu)的化合物，經(jīng)過50多年的發(fā)展已成高效、廣譜，低毒的一線抗感染藥。喹諾酮類藥物的抗菌作用靶點(diǎn)是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，這其中DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ?yàn)樵S多抗腫瘤藥物細(xì)胞內(nèi)的主要靶酶。新型抗腫瘤喹諾酮化合物的合成成為喹諾酮藥物研究的一個新的熱點(diǎn)。目前的研究表明對喹諾酮的N-1、C-2、C-3、C-6、C-7等位置進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾能成功的將其抗菌作用轉(zhuǎn)化為對哺

2、乳動物細(xì)胞毒性作用，其中多個化合物具有良好的潛在抗腫瘤活性。目前尚未有一個喹諾酮類的抗腫瘤藥上市，因此加大尋找新的結(jié)構(gòu)修飾途徑，獲得更多高效、低毒的先導(dǎo)化合物，為進(jìn)一步研究提供依據(jù)和支持，是當(dāng)前藥物研究工作者重點(diǎn)任務(wù)之一。
　　 1.目標(biāo)化合物的設(shè)計與合成
　　 以氟喹諾酮類藥物諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星為原料，經(jīng)過還原、脫羧再與一系列芳香醛發(fā)生Claisen-Schmidt反應(yīng)得到相應(yīng)的喹諾酮C-3位查爾

3、酮類似物，結(jié)構(gòu)經(jīng)過MS，1HNMR，IR光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行表征。
　　 2.體外抗腫瘤活性評價
　　 采用MTT實(shí)驗(yàn)方法評價了目標(biāo)化合物對人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞A549、人肝癌細(xì)胞Bel-7402、人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-8體外生長抑制活性。結(jié)果表明，所得部分目標(biāo)化合物對三種人腫瘤細(xì)胞系具有潛在的體外生長抑制活性。
　　 3.結(jié)論
　　 合成了24個目標(biāo)化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)光譜數(shù)據(jù)確證，體外抗腫瘤活性結(jié)果表明：在5μg/m

4、l濃度下，大部分化合物對三種人腫瘤細(xì)胞系的體外生長抑制率超過對照品(環(huán)丙沙星、左氧氟沙星)。其中部分化合物活性較好，如化合物12e對細(xì)胞A549抑制率為43.23％；化合物6f對細(xì)胞Bel-7402抑制率為76.90％；化合物3f、6b、6d、6f、12e對細(xì)胞HCT-8抑制率分別為55.79％、55.48％、50.75％、58.38％、68.99％。由以上數(shù)據(jù)可知，對喹諾酮C-3位羧基進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到的查爾酮類似物可能有較好的抗腫瘤活