腎康丸治療難治性腎病綜合征氣虛血瘀夾濕證的臨床研究.pdf

1、研究背景
　　 難治性腎病綜合征(Refractory nephritic syndrome，RNS)是指原發(fā)性腎病綜合征（primary nephrotic syndrome，PNS）經(jīng)激素標(biāo)準(zhǔn)療法治療后，出現(xiàn)激素依賴、部分效應(yīng)、常復(fù)發(fā)以及激素抵抗者。激素依賴指激素減量過程中或停藥2周內(nèi)復(fù)發(fā)，被迫長期使用激素者。激素部分效應(yīng)則是指經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)劑量激素(1 mg/(kg·d))治療后，尿蛋白雖減少，但24小時(shí)尿蛋白定量≥2g/1.7

2、3m2。常復(fù)發(fā)型NS指PNS經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)劑量激素治療緩解后半年內(nèi)復(fù)發(fā)超過2次，1年內(nèi)超過3次者。激素抵抗為使用標(biāo)準(zhǔn)劑量潑尼松治療12周后，尿蛋白無減少，或減少但仍未脫離腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)者。局灶節(jié)段腎小球硬化則應(yīng)為上述劑量激素治療16周以上無效者，可考慮激素抵抗。
　　 西醫(yī)治療PNS首選糖皮質(zhì)激素，如診斷為RNS，常常需要聯(lián)合其他免疫抑制劑。臨床中環(huán)磷酰胺(CTX)、氮芥(CHL)、環(huán)孢素A(

3、CsA)等免疫抑制劑的應(yīng)用，減輕了部分患者的腎臟損害，推遲進(jìn)入終末期腎臟病(end-stage renaldisease，ESRD)的時(shí)間，但免疫抑制劑往往存在比激素更為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如腎毒性、中毒性肝損害、高血壓、血糖升高、性腺抑制（尤其男性）、骨髓抑制及出血性膀胱炎等。新型免疫抑制劑嗎替麥考酚酯(MMF)、來氟米特(LEF)、他克莫司(TAC)的問世，以其副作用小、復(fù)發(fā)率低、更能有效降低尿蛋白，而愈加受到業(yè)界重視，但價(jià)格昂貴，給社

4、會(huì)及家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。目前關(guān)于新型免疫抑制劑循證醫(yī)學(xué)(evidence-based medicine，EBM)的研究結(jié)果仍較少，有待進(jìn)一步實(shí)踐總結(jié)。概言之，西醫(yī)治療RNS主要是優(yōu)質(zhì)低蛋白、低鹽飲食等一般治療及利尿消腫、減少尿蛋白、抑制腎臟免疫與炎癥反應(yīng)等對癥治療，至今尚沒有一個(gè)能完全阻斷RNS進(jìn)展的藥物。
　　 中醫(yī)治療RNS注重整體觀念及辨證論治，表現(xiàn)出百家爭鳴的特點(diǎn)。分期論治療者在水腫期辨證治以宣肺利水，方用麻黃連翹赤小豆

5、湯合五皮飲加減，清熱利水用龍膽瀉肝湯加減，攻下逐水用疏鑿飲子加減，行氣利水方用導(dǎo)水茯苓湯加減，化瘀利水方用桂枝茯苓丸和五皮飲，健脾利水用防己黃芪湯合五皮飲加減，養(yǎng)陰利水用豬苓湯加味，溫陽利水用真武湯合五皮飲加減。水腫消退期重在調(diào)理脾胃，用參苓白術(shù)丸加減，益腎活血用二仙湯加減，填督補(bǔ)任用龜鹿二仙膏加味。按中醫(yī)辨證論治者認(rèn)為RNS脾腎虧損是本，濕熱裹結(jié)為標(biāo)，倡導(dǎo)運(yùn)用溫病學(xué)三焦辨證的方法從濕熱論治。根據(jù)激素用量的不同階段者提出大劑量激素常出現(xiàn)

6、陰虛內(nèi)熱或濕熱，給予滋陰降火或清熱祛濕的方劑，可減輕激素不良反應(yīng);激素減量過程中輔以中藥溫補(bǔ)脾腎方劑，?？蓽p少病情反復(fù)，鞏固療效。有的以專方專藥或分期治療。總之，中醫(yī)藥治療對延緩RNS的進(jìn)展、改善病人的癥狀以及減少糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的不良作用有確切療效。
　　 中醫(yī)藥雖有確切療效，但治療手段繁多，大致可分為:1.分期論治;2.辨證論治;3.專方專藥治療;4.根據(jù)激素用量的不同階段，進(jìn)行分階段治療;5.中西醫(yī)結(jié)合治療。因此，依

7、據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)理論和發(fā)揮中醫(yī)藥治療RNS的優(yōu)勢和特色，積極探求中醫(yī)藥治療RNS的有效方藥，對防止或延緩其發(fā)展至ESRD具有重要的意義。腎康丸作為院內(nèi)制劑，在臨床治療RNS患者多年，療效確切，在一定程度上可延緩RNS的進(jìn)展。因此，本課題旨在初步評價(jià)腎康丸治療RNS的臨床療效及安全性，為其臨床應(yīng)用提供實(shí)踐依據(jù)。
　　 研究目的
　　 1.初步評價(jià)腎康丸治療RNS的臨床療效。
　　 2.初步評價(jià)RNS患者使用腎康丸的安全性

8、。
　　 方法
　　 1.試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用隨機(jī)、對照設(shè)計(jì)。
　　 2.臨床資料觀察病例均為2012年6月至2012年8月在南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腎病中心住院及門診患者，采用隨機(jī)數(shù)字表，分別產(chǎn)生對照組（西醫(yī)基礎(chǔ)治療）30例及治療組（在對照組治療的基礎(chǔ)上，服用腎康丸）30例。
　　 3.治療方法所有患者均采用優(yōu)質(zhì)限蛋白(0.8g/(kg·d))及低鹽(＜3g/d)飲食，潑尼松(1mg/(kg·d))8-1

9、6周、環(huán)磷酰胺(CTX)靜滴(8-12mg/kg/次，總量150mg/kg)、ACEI/ARB減少尿蛋白等西醫(yī)基礎(chǔ)治療，并根據(jù)病情給予利尿消腫、抗感染、抗凝、糾正水電解質(zhì)紊亂等對癥治療。治療組在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上給予腎康丸，溫水送服，每次6g，每日2次。療程為3個(gè)月。其基本組成是黃芪、芡實(shí)、金櫻子、水蛭、益母草、玉米須等，已作為醫(yī)院制劑（制劑文號(hào):總聯(lián)制字2000FP12001號(hào)），在臨床治療RNS患者多年，療效確切，已獲得國家發(fā)明專利（腎

10、康丸的組方及工藝研究，專利號(hào)ZL200610036515.2）。
　　 4.觀察指標(biāo)
　　 4.1主要療效評價(jià)指標(biāo):24小時(shí)尿蛋白定量(24hUpr)。
　　 4.2次要療效指標(biāo):血漿白蛋白(Alb)、血脂[總膽固醇(Chol)、甘油三脂(TG)]、凝血/纖溶指標(biāo)[纖維蛋白原(Fg)、D-二聚體(D-D)、凝血酶時(shí)間(TT)、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)]及中醫(yī)證候。
　　 4.3安全性指標(biāo):血常規(guī)、尿常

11、規(guī)、糞常規(guī)+潛血、電解質(zhì)、肝功能、泌尿系B超、心電圖、不良事件。
　　 5.療效評價(jià)
　　 5.124hUpr療效判定標(biāo)準(zhǔn)
　　 (1)顯效:尿蛋白定量＜0.20g/24h，判定為完全緩解。
　　 (2)有效:尿蛋白定量0.21-3.5g/24h，或基線下降≥50％，判定為部分有效。
　　 (3)無效:尿蛋白定量≥3.5g/24h，判定無效。
　　 5.2中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)
　　

12、 (1)臨床治愈:中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95％。
　　 (2)顯效:中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70％，＜95％。
　　 (3)有效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30％，＜70％。
　　 (4)無效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯好轉(zhuǎn)，甚或加重，證候積分不足30％。
　　 注:計(jì)算公式（尼莫地平法）為:[（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分]×100％。

13、
　　 6.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（(x)±s）表示，組內(nèi)治療前后比較用配對t檢驗(yàn)，組間治療前后比較采用兩樣本均數(shù)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用pearson x2和Wilcoxon W秩和檢驗(yàn)。顯著性檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果
　　 1.主要療效的比較
　　 24hUpr為主要療效評價(jià)指標(biāo)，治療組治療前后24hUpr比較均有

14、顯著性差異（P=0.000）。治療后兩組間比較均有顯著性差異(P=0.002)。治療組顯效18例，有效10例，無效2例;對照組顯效9例，有效10例，無效11例。兩組間比較有顯著差異（Z=-2.866，P=0.004）。
　　 2.次要療效的比較
　　 2.1兩組治療前后中醫(yī)證候療效的比較依據(jù)中醫(yī)證候療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，治療組與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-4.980，P=0.000)，說明腎康丸可有效改善患者的中醫(yī)證候。<

15、br>　　 2.2兩組治療前后血脂變化比較治療組治療前后Alb、Chol、TG比較均有顯著性差異(P=0.000，Paired-Samples TTest)。對照組治療前后Alb、Chol比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而TG比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.315）。治療后兩組間比較均有顯著性差異(PAlb=0.001、PChol=0.000、PTG=0.000，Independent-Samples TTest)。結(jié)果說明治療組在降低血

16、脂、提高Alb方面優(yōu)于對照組。
　　 2.3兩組治療前后凝血/纖溶指標(biāo)的比較治療前后組內(nèi)比較(Paired-Samples TTest)，治療組FG、D-D、APTT、TT有顯著差異(P=0.000);對照組治療后FG、D-D、APTT變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而TT變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.055)。治療后兩組間比較(Independent-Samples TTest)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說明治療組在抗凝方面

17、優(yōu)于對照組。
　　 3.安全性指標(biāo)治療前后比較
　　 3.1兩組治療前后肝腎功能的比較兩組治療前后比較，治療組治療后BUN下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)，而對照組無顯著差異(P＞0.05);Scr和ALT、AST變化均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組間比較，BUN變化有顯著差異（P=0.003），Scr和ALT、AST改變無顯著差異（P＞0.05）。
　　 3.2其他安全性指標(biāo)比較治療前后組內(nèi)比較，兩組

18、治療前后RBC、Hb、PLT、WBC變化均無顯著性差異（P＞0.05）。治療后兩組間比較，RBC、Hb、PLT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），WBC變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.041）。兩組治療前后大便常規(guī)、心電圖、泌尿系B超比較無顯著性差異(P＞0.05)。
　　 4.藥物副作用觀察治療過程中出現(xiàn)庫欣綜合征、消化道反應(yīng)、肝腎功能異常、上呼吸道感染等副作用，治療組的副作用發(fā)生率為50.0％，對照組的副作用發(fā)生率為76.6％，治療