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文檔簡介
1、疼痛,是由于機體遭受外界的損傷性刺激后,初級傷害性感知神經(jīng)元被激活而引起,并表現(xiàn)為不愉快的情感體驗。其影響人群大、范圍廣,以至于世界衛(wèi)生組織(WHO)將疼痛與體溫、呼吸、脈搏、血壓相并列,稱為臨床第五大生命體征。國際學(xué)術(shù)界也提出:緩解疼痛是基本人權(quán)。傷害性疼痛是由于外周傷害性感受器被激活而引起,屬于生理性疼痛的范疇,其作用是警告以及保護機體、躲避傷害。而病理性疼痛的患者在臨床中通常表現(xiàn)為持續(xù)性或慢性病程,其產(chǎn)生是由于中樞神經(jīng)或外周神經(jīng)的
2、損傷或疾病而引起,并且這種類型的疼痛對機體并不具有保護作用,反而帶給患者深刻的痛苦。
在慢性疼痛中,最常見、最難治的是:神經(jīng)病理性疼痛(Neuropathic Pain,NP)。隨著對NP認識和研究的不斷深入,2011年國際疼痛學(xué)會(IASP)將定義更新為:軀體感覺神經(jīng)損傷和(或)疾病而引起的疼痛。NP區(qū)別于其他疼痛的突出特點有以下三點:自發(fā)性疼痛、痛覺過敏和痛覺超敏。目前臨床對NP治療主要包括:藥物治療;和以心理治療、物理手
3、法治療、微創(chuàng)介入療法和外科手術(shù)為主的非藥物治療。但是臨床上其總體緩解率卻只有40~60%。非藥物治療價格昂貴;藥物治療是各種治療手段中最基本、最常用的,也最容易為患者所接受。但是,目前廣泛應(yīng)用的治療藥物如:麻醉性鎮(zhèn)痛藥、三環(huán)類抗抑郁藥、非甾體類抗炎藥和阿片類藥物等,因副作用較大、有些易產(chǎn)生依賴性,限制了其應(yīng)用。這就促使我們?nèi)ヌ接懜嗟闹委熓侄魏头绞剑邪l(fā)出療效更好、副作用更少、依賴性更小的藥物。
比利時優(yōu)時比(UCB)公司開發(fā)
4、的拉科酰胺,屬于新型功能性氨基酸抗驚厥藥,NMDA受體甘氨酸結(jié)合位點拮抗劑,成人部分癲癇發(fā)作是該藥最初批準上市時的主要適應(yīng)癥。之后的研究發(fā)現(xiàn)拉科酰胺具有雙重作用機制:一方面,該藥對電壓依賴性鈉離子通道(VGSC)慢失活狀態(tài)、非快失活狀態(tài)敏感,但對其快失活狀態(tài)不敏感;另一方面,它也能作用于海馬、丘腦等位點的塌陷反應(yīng)介導(dǎo)蛋白-2(CRMP-2)。之后的研究進一步發(fā)現(xiàn),拉科酰胺對Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8敏感,越來越多的研究證實
5、:Nav1.8與疼痛信號的傳遞過程密切相關(guān),甚至可能是潛在的閘門,在現(xiàn)代藥理學(xué)研究中Nav1.8已被作為神經(jīng)病理性疼痛藥物研究和治療的重要靶點。據(jù)文獻報道,拉科酰胺在臨床的研究和應(yīng)用中,能夠在一定程度上緩解患者癌性痛、骨關(guān)節(jié)炎性疼痛、腫瘤放化療后疼痛以及糖尿病周圍神經(jīng)痛[3,4,5,6,7,8];在動物實驗中,拉科酰胺也表現(xiàn)出不同程度的抗傷害性痛的作用,如在大鼠坐骨神經(jīng)損傷模型和大鼠脊神經(jīng)結(jié)扎模型上顯示出良好的鎮(zhèn)痛效應(yīng)脊髓背角又被稱為脊
6、髓水平的“痛覺調(diào)控中樞”,但拉科酰胺在脊髓背角的鎮(zhèn)痛機制尚不清楚。因此探討其對脊髓傷害性神經(jīng)通路的作用機制,對將拉科酰胺開發(fā)成為理想的鎮(zhèn)痛藥提供功能基礎(chǔ)。
實驗一:拉科酰胺對大鼠神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛作用
目的:應(yīng)用大鼠脊神經(jīng)結(jié)扎模型,觀察腹腔內(nèi)注射拉科酰胺鎮(zhèn)痛作用的時程和劑量效應(yīng)關(guān)系。
方法:180~230 g SD雄性大鼠,術(shù)前測定其機械性縮足反射閾值,按照Kim的方法結(jié)扎大鼠腰5-6脊神經(jīng)
7、,制作脊神經(jīng)結(jié)扎模型(SNL模型)。剔除造模失敗的動物后,待大鼠神經(jīng)病理性疼痛形成穩(wěn)定(通常在術(shù)后三天),再隨機分為三組:溶劑對照組、大劑量LCM處理組(100 mg/kg)和小劑量LCM處理組(50 mg/kg)。LCM用生理鹽水稀釋,腹腔單次注射LCM作為LCM處理組,而腹腔注射等體積生理鹽水作為溶劑對照組。于注藥后5、15、30、45、60、90、120、150 min分別測量機械性縮足閾值,觀察拉科酰胺的鎮(zhèn)痛作用
結(jié)果
8、:大鼠術(shù)側(cè)機械性縮足反射閾值升高的情況只發(fā)生在LCM高劑量組,并且與溶劑組和小劑量處理組相比具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01;SNK-q)。該作用最大值出現(xiàn)在腹腔內(nèi)注射后約40 min,并且持續(xù)到注藥后70 min仍未完全消失。而健側(cè)、拉科酰胺低劑量組及溶劑對照組PWMT值于加藥前后均沒有明顯改變(P>0.05)。
實驗二:拉科酰胺對大鼠傷害性感覺通路突觸傳遞的作用
目的:觀察拉科酰胺對大鼠脊髓傷害性細纖維(Aδ纖維、C
9、纖維)介導(dǎo)的興奮性突觸后電流(eEPSCs)的影響。
方法:雄性SD大鼠,3~5周齡,80-100g,人工腦脊液心臟灌注后分離脊髓,在脊髓腰膨大做帶后根的矢狀位切片。采用全細胞記錄的方式記錄脊髓背角Ⅱ?qū)由窠?jīng)元,輸入阻抗<10 MΩ,電壓鉗制-70 mv,記錄穩(wěn)定10min后,觀察拉科酰胺對傷害性細纖維支配的SDH神經(jīng)元突觸傳遞的影響。
結(jié)果:(1)拉科酰胺能夠抑制傷害性細纖維介導(dǎo)的單突觸II層神經(jīng)元恒壓電刺激后根誘發(fā)
10、的eEPSCs峰值,其作用呈現(xiàn)劑量依賴性。(2)拉科酰胺并不影響脊髓背角II層神經(jīng)元sEPSCs放電幅度,但對頻率表現(xiàn)為抑制(P<0.01;K-S test)。
結(jié)論:
1.拉科酰胺后對傷害性細纖維(Aδ纖維、C纖維)eEPSCs表現(xiàn)出抑制作用,且呈劑量依賴性。
2.拉科酰胺對脊髓背角淺層神經(jīng)元sEPSCs的頻率表現(xiàn)為抑制作用,但不影響其放電幅度,提示拉科酰胺的作用位點在突觸前膜。
3.對大鼠SN
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