遺傳性出血性毛細血管擴張癥的致病基因研究.pdf

1、遺傳性出血性毛細血管擴張癥(hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT)是常染色體顯性遺傳的血管性疾病,在北美的發(fā)病率達1:5000~8000,表現(xiàn)為皮膚黏膜毛細血管擴張和臟器動靜脈畸形。鼻出血和胃腸道出血是黏膜常見表現(xiàn),受累的臟器包括肺臟,肝臟和大腦。HHT的臨床診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn):鼻出血,皮膚黏膜的毛細血管擴張,內(nèi)臟的動靜脈畸形和家族史;分子診斷根據(jù)ENG基因、ACVRL1基因和SMAD4基

2、因的檢測結果。臨床確診病人的突變檢出率為68-78％,且基因檢測不受年齡及臨床表現(xiàn)的限制,可保證診斷時效性及準確性。
　　目的:研究HHT患者的遺傳學病因及發(fā)病機制,評估分子診斷的敏感度,了解中國HHT患者的突變頻譜。
　　方法:2012年5月~2014年1月來我科就診的HHT可疑患者,經(jīng)病史采集、體格檢查及內(nèi)臟血管動靜脈畸形篩查后,共有10個家系(80人)納入研究。簽署知情同意書后進行基因檢測。由靜脈血提取全基因組DNA,

3、 ENG基因、ACVRL1基因和SMAD4基因進行聚合酶鏈式反應擴增及測序。對檢測到的相關突變,分析其致病性。對突變位點行物種間進化保守性分析。在100名正常對照中進行突變篩查。對致病突變體蛋白三維結構建模,分析其功能變化。
　　結果:8個臨床確診家系中的6個檢測到致病突變,分子診斷敏感度為75%,與其他同類研究一致。14例突變中,ACVRL1突變12例,5例新突變分別是第3外顯子的錯義突變、第8外顯子的插入突變、第5內(nèi)含子的缺失

4、突變和第1、9內(nèi)含子的單核苷酸變異。ENG突變共2例,1例新突變是位于第7外顯子的錯義突變。
　　結論:
　　1.分子診斷的高靈敏度有利于HHT的早期診斷。
　　2.中國HHT患者的ACVRL1基因突變遠遠高于ENG基因,這點與北美與歐洲地區(qū)差異明顯,表明國人突變頻譜的特點。
　　3.ACVRL1突變多見于第3和第8外顯子,ENG基因突變多見于第7、8外顯子,符合歐美地區(qū)研究結果。
　　4.明確基因新突變的