抗血管性癡呆燈盞乙素苷元4′-氨甲基苯甲酸前藥的合成與性質(zhì)研究.pdf

1、燈盞乙素（Sucetlalrin）是菊科短亭飛蓬類植物燈盞細(xì)辛（Erigeron breviscapus）中提取的黃酮類活性成分，具有散寒解表、祛風(fēng)除濕、活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)、消炎止痛的功效。臨床主要用于治療心腦血管疾病包括冠心病、心絞痛、心肌缺血損傷及腦血栓形成等。但它存在著水溶性和脂溶性差，口服生物利用度低，消除半衰期短等缺陷，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，燈盞乙素苷元是口服燈盞乙素的主要藥效與吸收形式，且藥效強(qiáng)于燈盞乙素，但是苷元同樣存在生物利用

2、度較低（0.4％in Beagle dog），理化性質(zhì)較差等缺陷。迄今為止，國(guó)內(nèi)外針對(duì)提高苷元生物利用度及改善理化性質(zhì)的優(yōu)化結(jié)構(gòu)修飾報(bào)道較少，所以以燈盞乙素苷元作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾對(duì)研制燈盞乙素候選藥物具有很大的潛力。
　　研究發(fā)現(xiàn)采用N,N-雙取代氨甲基苯甲酸結(jié)構(gòu)，對(duì)原藥進(jìn)行前藥化結(jié)構(gòu)修飾時(shí)，前藥能在不影響吸收性質(zhì)的同時(shí)有效避免氨基酸酯類前藥由于氨基與羧基鄰近而產(chǎn)生的自水解作用，從而提高前藥在體內(nèi)吸收過(guò)程中的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)其

3、半衰期，此外結(jié)果顯示，由于結(jié)構(gòu)片段中氨基能與水分子之間形成氫鍵，提高藥物溶解度10~100倍，同時(shí)脂水分配系數(shù)也有較大幅度提高。
　　因此本研究根據(jù)N,N-雙取代氨甲苯甲酸前藥的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)，以燈盞乙素苷元為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，設(shè)計(jì)、合成一系列燈盞乙素苷元4′-N,N-雙取代氨甲基苯甲酸前藥，并對(duì)其理化性質(zhì)、體外抗氧化活性進(jìn)行考察，研究燈盞乙素苷元經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后其性質(zhì)的變化，以期達(dá)到改善燈盞乙素口服吸收提高抗氧化活性的目的。

4、　　目標(biāo)化合物合成上，首先以燈盞乙素為原料經(jīng)過(guò)酸解、純化制備燈盞乙素苷元，然后對(duì)其進(jìn)行6,7-二羥基縮酮化保護(hù)，得到縮酮保護(hù)中間體，而后與N,N-雙取代氨甲基苯甲酸在偶聯(lián)劑DCC/DMAP的作用下縮合，并經(jīng)乙酰氯/甲醇體系脫去縮酮保護(hù)基，得到燈盞乙素苷元N,N-雙取代氨甲基苯甲酸酯類衍生物6個(gè)；在1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯（DBU）存在下，縮酮保護(hù)中間體與3-溴丙醇或溴乙醇縮合，得到縮酮保護(hù)燈盞乙素羥丙（乙）基醚；用

5、草酰氯/二氯甲烷體系將取代氨甲基苯甲酸制成其酰氯，并用其與縮酮保護(hù)燈盞乙素羥丙（乙）基醚經(jīng)酯化反應(yīng)，后用乙酰氯/甲醇體系脫去縮酮保護(hù)基，得到燈盞乙素苷元 N,N-雙取代氨甲基苯甲酸醚類衍生物6個(gè)。用1H-NMR、UV、ESI-MS和HRMS手段對(duì)獲得化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，證實(shí)所得化合物與目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。
　　理化性質(zhì)研究中發(fā)現(xiàn)合成的燈盞乙素苷元4′-N,N-氨甲基苯甲酸前藥水溶性提高2~20倍，最大值達(dá)到250.8μg/mL（燈盞

6、乙素苷元為14.4μg/mL）；脂水分配系數(shù)提高，最大logPapp值為2.56（燈盞乙素苷元為0.96）。
　　在考察其抗氧化活性研究中，以燈盞乙素、燈盞乙素苷元以及維生素E為陽(yáng)性對(duì)照，對(duì)所合成的化合物在H2O2氧化損傷的PC12細(xì)胞模型上進(jìn)行藥理活性測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所篩選的化合物均具有較高的抗氧化活性，其中部分化合物對(duì)乳酸脫氫酶（LDH）和丙二醛（MDA）的抑制作用明顯優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照燈盞乙素苷元和維生素E達(dá)到36.69±1.68%